인플루엔자 바이러스 표류. 항원 구조. 인플루엔자 A 바이러스의 전형적인 Ag는 헤마글루티닌과 뉴라미니다제입니다. 인플루엔자 바이러스의 분류는 이들 단백질의 조합에 기초합니다. 인플루엔자 바이러스의 분자 유전학
인플루엔자 바이러스 A형의 전형적인 Ag - ; 인플루엔자 바이러스의 분류는 이들 단백질의 조합에 기초합니다. 특히 인플루엔자 A 바이러스에서는 13개의 Ag가 분리된다. 다양한 방식헤마글루티닌과 10가지 유형의 뉴라미니다제. A형, B형, C형 바이러스 간의 항원성 차이가 NP와 M 단백질 구조의 차이를 결정합니다. A형 바이러스의 모든 변종은 그룹 (에스-) Ag, RTGA에서 감지되었습니다. 유형별 Ag - 헤마글루티닌과 뉴라미니다제; 구조의 변화는 새로운 혈청학적 변종의 출현으로 이어지며, 종종 한 전염병 발생의 역학에서 발생합니다(그림 1). 26 –2 ). 항원 구조의 변화는 두 가지 방식으로 발생할 수 있습니다.
Y 레이아웃, 그림 26-02.
쌀. 26 –2 . 메커니즘 다이어그램, 인플루엔자 바이러스의 항원 이동 및 항원 드리프트 유발. 텍스트의 설명.
항원 드리프트. Ag의 구조에 사소한 변화를 일으킴점 돌연변이로 인해 발생합니다. 더 큰 범위에서 헤마글루티닌의 구조가 변경됩니다. 드리프트는 전염병 과정의 역학에서 발생하며 이전 병원체 순환의 결과로 인구 집단에서 발생한 면역 반응의 특이성을 감소시킵니다.
항원 이동. 바이러스의 새로운 항원 변종의 출현을 유발합니다., 이전에 순환하는 변이체와 관련이 없거나 항원적으로 먼 관련이 있음. 아마도 항원 변화는 인간과 동물 바이러스 균주 사이의 유전적 재조합이나 전염병 능력이 고갈된 바이러스 집단의 잠복 순환의 결과로 발생합니다. 10~20년마다 인구가 갱신되지만 면역 "층"이 사라지고 이로 인해 전염병이 형성됩니다.
R. G. 웹스터와 W. G. 리버 i(R.G.WEBSTER 및 W.G.LAYER)
I. 소개
인플루엔자 바이러스 유형 A1은 자신의 항원 구조를 매우 강력하게 변화시키는 능력이 있어 한 균주에 대한 감염에 반응하여 얻은 특정 면역이 다음 출현하는 바이러스에 대해 거의 또는 전혀 보호하지 못하기 때문에 인간 전염병의 원인 물질 중에서 독특합니다. 이로 인해 바이러스의 다양성으로 인해 인플루엔자는 계속해서 인간의 주요 전염병 중 하나가 되고 있습니다.
인플루엔자 바이러스에서는 두 가지 유형의 항원 변이, 즉 항원 표류(Burnet, 1955)와 상당한 항원 변이가 발견되었습니다. 항원 드리프트는 주로 특정 계통의 계통 내에서 발생하는 상대적으로 작은 변화를 특징으로 하며, 각 변화는 내부 및 표면 항원 모두와 관련하여 이 계통의 다른 모든 계통과 쉽게 상관될 수 있습니다. 인간을 감염시키는 인플루엔자 A 바이러스 변종 중에서 각 후속 변종은 이전 변종을 대체합니다. 이는 아마도 새로운 항원 변이체가 숙주의 면역학적 장벽을 극복하는 데 있어서 갖는 선택적인 이점 때문일 것입니다. 항원 드리프트는 A, IAO 및 B뿐만 아니라 인플루엔자 바이러스의 특징입니다.
바이러스 A에 대해서만 설명된 두 번째 유형의 항원 변이는 더 예상치 못한 극적인 변화를 포함합니다. 이를 유의미한 항원 이동이라고 합니다2. 이러한 변화는 10~15년 간격으로 발생하며(15장 참조), 인구 집단에 면역력이 없는 항원적으로 "새로운" 바이러스의 출현으로 표시되며, 이것이 바로 심각한 인플루엔자 유행병을 일으키는 "바이러스"입니다.
이러한 "새로운" 바이러스는 새로운 바이러스가 출현하기 전에 인간 사이에 순환했던 것과 완전히 다른 HA1 및 NA 하위 단위를 가지고 있습니다. 표면 항원 중 하나 또는 둘 다에서 상당한 변화가 발생할 수 있습니다. 이 두 범주 각각에 속하는 바이러스로 인해 발생하는 두 가지 인플루엔자 유행병이 설명되었습니다(15장 참조).
인플루엔자는 일부 동물과 조류의 자연 감염이기도 합니다. A형 바이러스만 돼지, 말, 닭, 오리, 칠면조, 메추라기, 꿩, 제비갈매기를 포함한 다양한 조류에서 분리되었습니다(McQueen et al., 1968; Pereira, 1969; World Health Organization, 1972) . 이전에는 인플루엔자 바이러스 입자의 표면이 모든 균주의 일부인 항원 모자이크로 구성되어 있다고 믿어졌습니다. 이런 유형의, 그리고 그 항원 변이는 이들 항원이 눈에 띄는 위치에서 오목한 위치로 또는 그 반대로 이동함으로써 발생합니다. 나중에 항원 표류의 또 다른 메커니즘이 제안되었습니다. 현재 HA 및 NA 서브유닛의 항원 결정기를 구성하는 아미노산에 변화가 지속적으로 발생하고 있는 것으로 알려져 있습니다. 이는 바이러스 RNA의 돌연변이로 인해 폴리엘티드 서브유닛의 아미노산 서열 변화를 나타내는 돌연변이를 선택한 결과입니다. "새로운" 바이러스가 발생하는 중요한 항원 변화는 아마도 다음과 같은 이유 때문일 것입니다. 다른 메커니즘. 이러한 "새로운" 바이러스의 혈구응집 및 뉴라미니다제 하위 단위는 새로운 변종이 출현하기 전에 인간 사이에 순환하는 바이러스의 하위 단위와 항원적으로 완전히 다릅니다. 우리는 "새로운" 바이러스가 이전 인간 인플루엔자 바이러스의 돌연변이 결과가 아니라 인간 바이러스와 자연 숙주가 동물이나 새인 인플루엔자 A 바이러스의 많은 변종 중 하나 사이의 유전적 재조합으로 인해 발생한다고 믿습니다. 등장한 "새로운" 바이러스는 인류에게서 완전히 사라지는 "오래된" 바이러스를 대체합니다.
B형 인플루엔자 바이러스의 중요한 항원 변화는 아직 확인되지 않았습니다. Pereira(1969)는 B형 인플루엔자 바이러스에 중요한 항원 변화가 없는 것은 하등동물과 조류에 인플루엔자 바이러스가 없기 때문일 수 있다고 제안했습니다.
항원 변이에는 HA 및 NA 하위 단위만 포함됩니다. 바이러스의 내부 단백질(뉴클레오이로틴 항원과 기질 또는 막 M 단백질)은 대체로 일정합니다. 두 가지 표면 항원 중에서 HA가 더 중요합니다. 왜냐하면 이 항원에 대한 항체가 바이러스의 감염성을 중화시키기 때문입니다.
II. 역사적 측면에서의 독감(15장 참조)
A. 항원 변화의 증거
인플루엔자 유사 질병은 지난 수 세기 동안 자주 보고되었습니다(Hirsch, 1883). 이 질병은 전염병의 형태로 발생하여 인구의 매우 많은 부분에 영향을 미치고 거의 전 세계로 퍼지거나 지역적 발병으로 발생했습니다. 인플루엔자 바이러스가 처음으로 분리된 1933년(인간으로부터. Ed.)1까지, 특정 유행병이 실제로 인플루엔자 바이러스에 의해 발생했는지 여부를 확실하게 말하기는 불가능했습니다. 그러나 역사적 문서에 기술된 전염병의 특성은 이러한 전염병이 인플루엔자 바이러스에 의해 발생할 수 있음을 나타냅니다. 다른 전염병도 인플루엔자 특유의 증상을 보일 수 있지만, 인플루엔자만이 몇 주 동안 지속되다가 갑자기 사라지는 갑작스러운 유행을 야기합니다.(Burnet and White, 1972) 노인을 대상으로 실시한 혈청학적 연구는 또한 이전에 인플루엔자 유행이 발생하지 않았음을 나타냅니다. 먼 시대(Mulder, Mazurel, 1958).
알려진 최초의 인플루엔자 전염병은 1170년 독일에서 기록되었으며(Hirsch, 1883), 다른 역사적 자료를 통해 1500년 이후 유럽에서 상당히 완전한 전염병 목록을 편집하는 것이 가능합니다. 여기서는 가장 심각한 전염병만 언급하겠습니다. 더 자세한 내용은 Hirsch(1883), Creighton(1891, 1894), Burnet and Clarke(1942), Burnet and White(1972)에서 확인할 수 있습니다.
1781-1782년의 전염병 1781년 아시아에서 시작되어 1782년 초 러시아를 거쳐 유럽으로 확산되었습니다. 이 전염병은 상대적으로 사망자가 적었지만, 그 특이성은 이 질병이 어린이와 노인보다 중년층에 더 자주 영향을 미친다는 것입니다. 1803년, 1833년, 1837년, 1847년에도 매우 심각한 전염병이 발생했습니다. 1847-1848년의 전염병 1~847년 3월 러시아 동부에서 시작되어 1847~1848년 겨울에 유럽과 영국에 도달했습니다. 이 전염병은 특히 노인들 사이에서 많은 사망을 초래했습니다.
1889년 대유행은 또한 러시아에서 유럽으로 들어와 1890년 초에 영국과 미국에 도달했습니다. 이 질병은 여행자의 속도로 퍼졌습니다. 1889년에 바이러스가 출현한 후, 다음 해에 각각 4번의 추가 감염 물결이 있었습니다. 두 번째와 세 번째 발병으로 인해 특히 어린이와 노인들 사이에서 많은 사망자가 발생했습니다. 혈청학(Mulder and Mazurel, 1958) 및 기타 연구(Pereira, 1969)에 따르면 아시아, 홍콩 및 말 혈청형 2의 인플루엔자 바이러스와 관련된 바이러스가 당시 존재했음을 시사합니다.
가장 심각한 인플루엔자 대유행은 1918~1919년에 발생했습니다. 이 대유행의 정확한 위치는 알려져 있지 않지만 Burnet과 Clarke(1942)는 바이러스가 아시아와 유럽에서 독립적으로 발생했을 수 있거나 (중국 노동자에 의해) 유럽에 유입되었을 수 있다고 믿습니다. 2천만~5천만 명. "인간의 생명, 주로 젊은이들. 1918~1919년 대유행은 아마도 돼지 인플루엔자 바이러스와 관련된 A형 인플루엔자 바이러스에 의해 발생했을 것입니다. 이는 Laidlaw(1935)와 Shope(1936)에 의해 처음 제안되었습니다. ), 그러나 이 바이러스가 인간에서 돼지로 전염되었을 가능성이 있으며 반대 방향이 아닙니다. Davenport et al.(1953)에 의해 인간 혈청에서 돼지 인플루엔자 바이러스에 대한 항체의 연령에 따른 감소에 대한 집중적인 연구 -1964), Hennessy et al.(1965)은 1918-1919년에 유행한 1pg.의 유행을 일으킨 바이러스가 혈청학적으로 돼지 인플루엔자 바이러스와 관련이 있다고 믿을 만한 이유를 제시합니다.
사망자 수가 많기 때문에 Burnet과 Clarke(1942)는 바이러스가 특이한 독성을 가졌을 수 있다고 제안했습니다. 다른 연구자들(Zhdanov et al., 1958; Kilbourne, 1960)에 따르면 2차 세균 감염으로 인한 높은 사망률의 원인은 전쟁 상황과 항생제 부족 때문일 수 있습니다. 그러나 일부 바이러스 돌연변이체는 독성이 매우 강한 것으로 보입니다. , 젊은이들에게도 영향을 미쳤던 1781 년의 유행성 바이러스가 그렇게 높은 사망률을 초래하지 않았기 때문입니다.
B. 1933년 이후 바이러스의 항원 변화
H0N1로 명명된 최초의 인플루엔자 바이러스가 확인된 후(세계보건기구, 1971), H1N1 바이러스가 출현한 1947년(예: A/FM/1/47), 1957년에 항원 변화가 발생했습니다. H2N2 바이러스(예: A/Singapore/1/57), 그리고 1968년 홍콩 바이러스(A/Hong Kong/1/68)가 나타났을 때. 1947년의 항원 변화는 혈구응집 항원의 변화(H0N1에서 H1N1로)로 이루어졌고, 1957년에는 HA와 NA 모두 이전 해의 바이러스 항원(H1N1에서 H2N2)과 항원적으로 완전히 달랐으며, 1968년에는 변종 홍콩은 HA(H2N2에서 H3N2까지)에서 상당한 항원 차이를 보였습니다.
1957년 중국 지방에서 처음 등장한 아시아계 인플루엔자 바이러스(H2N2)는 이전에 인간에게 유행했던 인플루엔자 바이러스의 H0N1 및 H1N1 하위 단위와는 항원적으로 완전히 다른 HA 및 NA 하위 단위를 포함했습니다. 이 인플루엔자 바이러스 변종은 역사상 유례없는 대유행을 일으켰지만(Burnet and White, 1972), 사망자 수는 적었습니다. 다음이자 지금까지 마지막 인플루엔자 대유행은 A/Hong Kong/68 바이러스에 의해 발생했는데, 이 바이러스의 NA 하위 단위는 "오래된" 아시아 A2 바이러스의 하위 단위와 유사했고 HA 하위 단위는 A/Hong Kong/68 바이러스의 하위 단위와 항원적으로 완전히 달랐습니다. "오래된" 아시아 계통(Coleman et al., 1968; Schulman, Kilbourne, 1969; Webster, Laver, 1972).
B. 이전 유행병의 일반적인 특성
인간에게 유행하는 인플루엔자의 특성은 불규칙한 간격으로 인류가 새로운 항원 결정인자를 갖는 바이러스에 의해 영향을 받는다는 것을 나타냅니다. 위의 정보는 이러한 전염병이 종종 동남아시아에서 시작되어 여행자의 속도로 확산된다는 것을 나타냅니다. 대부분의 전염병은 어린이와 노인의 사망률을 증가시켰지만, 적어도 두 번의 전염병(1781년과 1918년)은 젊은이들의 사망률을 증가시켰습니다.
III. 독감 바이러스 게놈의 특성
인플루엔자 바이러스는 최소한 7개의 단일 가닥 RNA 단편으로 구성된 단편화된 게놈을 가지고 있습니다. 이러한 단편화는 서로 다른 균주와의 혼합 감염 중에 게놈이 재배열(“재조합”)되도록 하며(7장 참조) 항원 변이 인플루엔자의 기본이 될 수 있습니다 서로 다른 두 가지 인플루엔자 A 바이러스로 세포를 혼합 감염시킨 후 높은 빈도로 바이러스 재조합체가 형성됩니다. 인플루엔자 A 바이러스 사이의 높은 재조합 빈도는 Burnet(Burnet, Lind, 1949, 1951)에 의해 처음 입증되었으며 다음과 같은 방법으로 반복적으로 확인되었습니다. 이 분야에서 연구하고 있는 다른 연구자들은 (Hirst, Gotlieb, 1953, 1955; Simpson, Hirst, 1961; Simpson, 1964; Sugiura, Kilbourne, 1966) 재조합 빈도가 최대 97%에 도달할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.
인플루엔자 바이러스 간의 높은 재조합 빈도로 인해 시험관 내 및 생체 내 실험에서 혼합 감염 중에 항원-하이브리드 바이러스가 형성될 수 있습니다. 처음으로 이에 대한 생화학적 확인이 Laver와 Kilbourne(1966)에 의해 이루어졌는데, 그들은 인플루엔자 바이러스 균주 NW-S(H0N1) 및 RI/5+(H2N2)와 혼합된 세포에서 분리된 유전적으로 안정적인 재조합 X7 바이러스를 발견했습니다. )은 H0N1 바이러스의 HA 하위 단위와 H2N2 바이러스의 NA 하위 단위를 보유합니다. 이러한 많은 다른 재조합 인플루엔자 A 바이러스는 이후에 분리되었으며 실제로 "올바른 순서로" 생성될 수 있습니다(Webster, 1970)(39도 참조). 동물(또는 조류) 바이러스와 인간 바이러스 간의 재조합에 의한 새로운 인플루엔자 균주의 형성은 섹션 VII에서 논의됩니다. 유행성 인플루엔자를 유발하는 바이러스 계통이 자연에서 이러한 방식으로 발생할 수 있다는 증거가 얻어졌습니다. B형 인플루엔자 바이러스 사이의 재조합도 가능하지만(Perry, Burner, 1953; Perry et al., 1954; Ledinko, 1955; Tobita, Kilbourne, 1974) A형과 B형 인플루엔자 바이러스 사이의 재조합은 발견된 적이 없습니다.
IV. 헤마글루티닌 하위단위
그리고 매우 가변적인 뉴라미니다제
항원
인플루엔자 바이러스의 혈구응집 및 뉴라미니다제 활성은 바이러스 입자 표면에 "스파이크" 층을 형성하는 다양한 하위 단위(Laver and Valentine, 1969; Laver, 1973)와 연관되어 있습니다(32).
헤마글루틴은 주요 표면 항원입니다. 이는 바이러스와 세포 표면의 상호작용 및 중화 항체의 유도를 담당합니다. 혈구응집 항원의 다양성은 새로운 인플루엔자 바이러스의 출현에 기여합니다.
NA 효소는 인플루엔자 바이러스 입자의 두 번째 바이러스 특이적 표면 항원으로 항원적으로 NA는 NA와 완전히 다르다(Seto, Rott, 1966; Webster, Laver, 1967).NA 항체는 바이러스의 감염성을 중화시키지 않는다( 매우 높은 농도를 제외하고) 그러나 감염된 세포에서 바이러스의 방출을 크게 늦춥니다(Seto and Rott, 1966; Webster and Laver, 1967; Kilbourne et al., 1968; Becht et al., 1971; Dowdle et al. ., 1974), 이들 항체는 생체 내에서 바이러스 복제를 감소시키고 확산을 예방하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
감염(Schulman et al., 1968). NA에는 정상적인 변이성도 내재되어 있지만, 이 항원의 변이는 아마도 인플루엔자 역학에 있어서 덜 중요할 것입니다.
혈구응집 소단위는 단면이 삼각형이고 상대 분자량이 약 215,000인 당단백질 막대 모양 구조입니다(33). 그들은 "1가"이며 (상호작용
세포 수용체는 한쪽 끝에만 있습니다(Laver and Valentine, 1969). 분리된 서브유닛은 면역증강제 존재 하에 동물에 투여될 때 면역원성이 높습니다. 각 바이러스 입자는 대략 400개의 HA 하위 단위를 포함합니다(Tiffany Blough, 1970; Schulze, 1973; Layer, 1973).
HA 하위단위는 상대적 분자량이 약 25,000과 55,000인 두 개의 폴리펩타이드로 구성됩니다(Cottpans et al., 1970; Schulze, 1970; Laver, 1971; Skehel and Schild, 1971; Stanley and Haslam, 1971; Skehel, 1971, 1972; Klenk 등, 1972). 이들은 무겁고 가벼운 콜린펩티드 HA1 및 HA2로 지정됩니다. 예를 들어, 이들 사슬은 분자량이 약 80,000인 단일 튤-펠티드 전구체로 합성되며, 일부 세포에서는 가볍고 무거운 폴리펩티드로 절단됩니다(Lazarowitz et al., 1971, 1973; Skehel, 1972; Klenk et al. ., 1972). 손상되지 않은 하위 단위에서는 중쇄와 경쇄가 이황화 결합으로 연결되어 이합체를 형성하며, 각 HA 하위 단위는 이러한 이합체 2~3개로 구성됩니다(Laver, 1971).
HA 서브유닛은 소수성 말단과 친수성 말단을 가지고 있습니다.(34) 친수성 말단은 서브유닛의 생물학적 활성을 담당하고, 소수성 말단은 바이러스 외피의 지질과 소통합니다. 서브유닛의 소수성 특성은 분명히 C와 연관되어 있습니다. - 폴리펩티드 사슬(HA2)을 성형하여 말단(Skehel, Waterfield, 1975)(OM. 3장).
뉴라미니다제 서브유닛은 상대 분자량이 약 240,000인 s당단백질 구조로, 8-8-4 웰을 측정하는 정사각형, 상자 모양의 머리로 구성되며, 중앙에는 확산된 꼬리 또는 작은 구멍이 있는 실이 부착되어 있습니다. 끝 부분의 머리(, 35)(Laver and Valentine, 1969; Wrigley et al., 1973). 분리된 하위 단위는 완전한 효소 활성을 가지며, 보조제와 함께 동물에 투여될 때 면역원성이 높습니다. 각 바이러스 입자에는 대략 80개의 NA 하위 단위가 포함되어 있습니다(Schulze, 1973; Laver, 1973). 그러나 바이러스 입자의 NA 하위 단위 수는 바이러스 계통(Webster et al., 1968; Webster and Laver, 1972; Palese and Schulman, 1974)과 바이러스 입자가 존재하는 숙주 세포의 유형에 따라 달라질 수 있습니다. 바이러스가 자랐어요
NA 소단위는 상대 분자량이 약 60,000인 4개의 글리코실화된 로리펩티드로 구성되며, 필라멘트나 꼬리에 위치한 이황화 결합으로 서로 연결되어 있습니다(4장 참조). 대부분의 균주에서 이 4개의 폴리펩티드는 동일한 것으로 보이지만 일부 균주에서는 NA가 약간 크기가 다른 두 가지 유형의 폴리펩티드로 구성될 수 있습니다(Webster, 1970a; Skehel, Schield, 1971; Bucher, Kilbourne, 1972; Laver, Baker , 1972; Lazdins et al., 1972; Downie, Laver, 1973; Wrigley et al., 1973).
효소 및 항원 결정기의 활성 부위는 NA 서브유닛 헤드의 다양한 영역에 위치하며(Ada et al., 1963; Fazekas de St. Groth, 1963), 이러한 헤드는 친수성을 갖습니다. NA의 "꼬리"는 소수성이며 바이러스의 지질 껍질에 하위 단위를 부착하는 역할을 합니다(Laver, Valentine, 1969)("29 참조).
A. ON과 NA의 하위 단위의 분리 및 분리
일부 인플루엔자 바이러스 균주의 경우 SDS로 바이러스 입자를 파괴한 후 셀룰로오스 아세테이트 스트립에서 전기 영동을 통해 순수하고 손상되지 않은 HA 및 NA 하위 단위를 얻을 수 있습니다(Laver, 1964, 1971; Laver and Valentine, 1969; Downie, 1973). 이 기술을 사용하여 이러한 하위 단위를 분리하는 성공 여부는 실온에서 SDS에 의한 변성에 대한 저항성에 달려 있습니다. 이 기준에 따르면 인플루엔자 바이러스는 네 가지 그룹으로 나눌 수 있습니다.
1. 변성 알코올에 내성을 갖는 HA 하위 단위를 가진 바이러스
SDS를 설명합니다. 이런 종류의 바이러스가 SDS와 전자에 의해 파괴되면
셀룰로오스 아세테이트 스트립의 영양영동 모든 바이러스 단백질,
“HA 하위 단위 외에도 음이온으로 이동합니다. 적혈구-
양이온으로 이동하는 nin은 순수하게 분리될 수 있습니다.
생물학적 활동이 완전히 회복된 형태
공유 결합을 파괴하지 않는 조건에서 [예를 들어
측정값: A/Bel/42 (H0N1)].
2. 변성에 저항성이 있는 NA 서브유닛을 가진 바이러스
SDS를 설명합니다. 순수하고 활동적인 NA 하위 단위가 당신이 될 수 있습니다
위에 설명된 방법(예:
조치: B/LEE/40).
3. HA나 NA 모두 dena에 저항성이 없는 바이러스
Turation SDS. 이 경우 모든 바이러스 단백질이 이동합니다.
음이온으로서 표면 하위 단위 중 어느 것도
설명된 방법을 사용하여 격리할 수 있습니다[예:
A/NWS/33 (H0N1)].
4. HA와 NA 하위 단위를 모두 갖는 바이러스
SDS 변성에 내성이 있습니다. 이러한 바이러스의 경우 두 하위 모두
전기영동 중 단위 - 양이온으로 이동
그리고 이런 식으로 나눌 수 없습니다 [예:
A/싱가포르요? 1/57(H2N2)].
후자 그룹의 바이러스의 HA 및 NA 서브유닛은 도 36에 도시된 바와 같이 분리될 수 있다. 조류 인플루엔자 바이러스(A/petrel/Australia/1/72(Hay6Mau5))가 분리되었으며, 이는 SDSHAHNA(Downie and Laver)에 안정하였다. , 1973) 진행 중인 셀룰로오스 아세테이트 전기영동에서는 이들은 양이온으로 함께 이동하므로(31, 상단 참조) 이러한 방식으로는 분리할 수 없었는데, 이러한 점에서 이들 두 종류의 하위 단위는 재조합을 통해 유전적으로 분리되었다(Webster, 1970b). 재조합체를 얻기 위해, SDS 변성에 민감한 HA 또는 NA 서브유닛을 갖는 모 바이러스. 그런 다음 SDS-안정 조류 바이러스 HA 및 NA 서브유닛을 셀룰로스 아세테이트 스트립(Em. 31, IB 중간 및 IB 중간 및 Em. 31 및 IB 중간 및 하단) 화학적 분석 및 "단일특이적" 항혈청 준비에 필요한 순수 하위 단위.
HA 및 NA 서브유닛은 또한 바이러스 입자를 분열분해 효소로 처리하여 특정 인플루엔자 바이러스 계통으로부터 분리될 수 있습니다(Noll et al., 1962; Seto et al., 1966; Compans et al., 1970; Brand and Skehel, 1972; Wrigley et al., 1973) 이 방법을 사용하면 바이러스 입자에서 표면 하위 단위가 분리되는 것은 분명히 소수성(하위 단위를 지질에 부착하는 폴리펜타이드 사슬의 말단)의 소화 결과로 발생합니다. 바이러스 외피 층 그러나 부분적인 소화는 HA 서브유닛의 다른 영역에서도 발생해야 하며, 그 결과 적혈구 응집 활성이 중단되고 일부 항원 결정자가 손실됩니다.
B. 헤마글루티닌 폴리펩티드(HA1 및 HA2)의 분리
혈구응집 소단위의 경쇄와 중쇄는 SDS-폴리아크릴아미드 본체 전기영동으로 분리할 수 있습니다. 그러나 제조 목적의 경우 이황화 결합이 끊어지는 조건에서 수행되는 구아니딘 염산염-디티오트리에톨의 밀도 구배 원심분리(Laver, 1971) 또는 구아니딘 염산염-디티오트리에톨 용액에서 텔 여과를 통해 최상의 분리가 이루어집니다. 웹스터, 1970a). 이러한 분리는 분명히 가벼운 폴리펩티드 사슬의 상당한 소수성에 기초합니다. 구아니딘 염산염 - 디티오트리에톨의 농축 용액에서 원심분리하는 동안 이 가벼운 폴리펩티드는 중쇄보다 더 빨리 소화되고 겔 여과 중에 경쇄가 먼저 나옵니다. 이는 분명히 강하게 해리되는 환경에서도 경쇄가 iB는 단량체로 존재하지 않습니다.
이러한 설명은 "전구체의 완전한 단백질분해 절단이 일어나는 세포에서 성장한 바이러스로부터 얻은 HA 하위 단위"에만 적용됩니다.
HA 폴리펩티드를 NAL과 HA2로 변환합니다. 더욱이, 단백질 분해에 의해 생성된 HA 서브유닛의 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드(HA1 및 HA2)는 이러한 방식으로 분리될 수 없으며, 이는 아마도 소화가 경쇄의 소수성 영역을 파괴하기 때문일 수 있습니다(Skehel, Laver, 미공개 데이터).
B. NA1과 NA2의 성질
인플루엔자 A 바이러스 균주 BEL(H0N1)의 경쇄 및 중쇄 폴리펩타이드는 중쇄 폴리펩타이드가 경쇄보다 훨씬 더 많은 프롤린을 함유한다는 점을 제외하고는 유사한 폴리펩타이드 구성을 가지고 있습니다(Laver and Raker, 1972). 그러나 이들 두 사슬의 트립신 절단 생성물의 펩타이드 지도는 완전히 달랐으며, 이는 이들 사슬의 아미노산 서열이 다르다는 것을 나타냅니다(Laver, 1971). 두 폴리펩티드 사슬 모두 탄수화물을 함유하고 있지만 글루코사민을 분석한 결과 무거운 폴리펩티드에는 경쇄보다 더 많은 탄수화물이 포함되어 있는 것으로 나타났습니다. 중쇄에는 9.4%의 N-아세틸글루코사민과 중성당이 함유되어 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그러므로 아마도 약 20%의 탄수화물이 함유되어 있을 것입니다.
D. 다양한 특정 바이러스의 수
표면의 항원결정인자
하위 단위당
다양한 바이러스 특이적 항원의 수
바이러스의 혈구응집 소단위에 대한 결정인자
알려지지 않은 인플루엔자(혈구응집 표면에
하위 단위에는 특정 결정 요인도 있습니다.
숙주 세포에). 최근 실험에 따르면
그러나 Gon 계통의 혈구응집 소단위는
홍콩(H3N2) 인간 인플루엔자 바이러스는 적어도
적어도 두 개, 어쩌면 그 이상일 수도 있습니다.
ical 항원 결정기(Laver et al., 1974).
이는 다음과 같이 입증되었습니다.
주석 하위 단위는 인플루엔자 바이러스에서 파생되었습니다.
홍콩(A/Hong Kong/68, H3N2) 및 그 항원 변종
A/Memphis/102/72, 항원의 결과로 발생
경향. 면역확산 테스트에서는 하위 단위가
홍콩/68 바이러스 변종에는 적어도 두 가지가 있습니다.
다양한 방식항원 결정인자, 반면 va
riant 1972는 분명히 적어도 세 번 이상 수행됩니다.
개인적 결정 요인(37).
바이러스 A/Hong Kong/68 및 A/Memphis/102/72의 혈구응집 하위 단위에는 하나의 공통 결정 요인이 있습니다. 이 결정인자에 대한 항체는 면역확산, 헴 응집 억제 및 중화 시험에서 두 바이러스와 교차반응을 보였으며, 다른 결정인자에 대한 항체는 Hong Kong/68 바이러스와 Memphis/72 바이러스 사이에 유의미한 혈청학적 교차반응을 보이지 않았습니다. 분명히 안티 과정에서
유전적 부동으로 인해 홍콩 인플루엔자 바이러스는 "특정" 결정 요인 중 하나에 상당한 변화를 겪었습니다. Laver 등의 데이터. (1974) (다른 항원 결정인자가 동일한 HA 하위 단위에 국한되어 있으며 바이러스 입자는 항원적으로 구별되는 하위 단위의 혼합물을 보유하지 않는다고 제안합니다.
D. 숙주 세포 항원의 국소화
인플루엔자 바이러스의 숙주 세포 항원에 대한 최초의 설명(Knight, 1944, 1946)은 일부 회의론에 부딪혔지만, 이제 그 존재는 확고하게 확립되었습니다. 이러한 항원의 존재는 침전 반응(Knight, 1944), 면역확산 반응(Howe et al., 1967), 보체 고정(Smith et al., 1955), 혈구응집 억제(Knight, 1944; Harboe et al., 1961; Harboe, 1963a) 및 적혈구응집 억제를 차단하는 방법(Harboe, 1963b; Laver, Webster, 1966). 숙주 세포 항원은 주로 탄수화물로 구성되며 HA 및 NA 하위 단위의 폴리펩티드에 결합됩니다. 숙주 항원(및 탄수화물)과 바이러스 입자의 내부 단백질 사이의 연결은 감지되지 않았습니다.
인플루엔자 바이러스의 숙주 항원의 신비한 특징 중 하나는 닭이나 칠면조 배아의 요막강에서 자란 바이러스에서는 검출되지만(Harboe, 1963a), 예를 들어 오리의 요막강에서 자란 바이러스에서는 검출되지 않는다는 것입니다. 배아나 생쥐의 폐 또는 다양한 세포배양에서 성장한 바이러스는 감염되지 않은 숙주세포의 추출물에 대해 얻은 항혈청에 의한 응집억제반응에서 전혀 억제되지 않았다. 이 세포는 숙주 세포의 "탄수화물을 함유"하지만 어떤 이유로 항원 특성이 없거나 이에 대한 항체가 헴 응집을 억제하지 않습니다.
E. 숙주세포 항원의 역할
탄수화물 성분은 바이러스 외피의 조립에 매우 중요한 역할을 할 수 있습니다. 격리된 NA 및 HA 하위 단위는 SDS가 없을 때 집계됩니다. 이는 이러한 하위 단위가 소수성 및 친수성 말단을 모두 가지고 있으며(Laver and Valentine, 1969), 아마도 숙주 세포의 탄수화물 성분이 HA 및 NA 하위 단위의 한쪽 끝의 소수성을 결정한다고 믿을 수 있는 이유를 제공합니다.
G. 하위단위의 항원변이성
헤마글루티닌과 뉴라미니다제가 검출됨
단일특이적 항혈청
최근까지 V-항원, 즉 인플루엔자 바이러스 입자의 외피는 분할할 수 없는 것으로 믿어졌지만 그렇지 않습니다. 현재 V 항원은 HA, NA 및 숙주 세포 바이러스 항원으로 구성되어 있는 것으로 알려져 있습니다. 인플루엔자 바이러스 사이의 항원 관계에 대해 이전에 발표된 연구 중 어느 것도 이렇습니다.<не принималось во внимание, <в результате чего уровни реакций перекреста ■между данными вирусами зависели от используемых тестов. Так, широко используемая штаммоспецифическая реакция связывания комплемента выявляла перекрестные реакции окзк между нейраминидазными, так и между гемагглютипи-рующими антигенами, :в то время как реакция перекреста между нейраминидазным"и антигенами может выявляться также и в РТГА. Это происходит потому, что в интактном вирусе может возникать «стерическая нейтрализация» нейр-аминидазной активности антителами к гемагглютинину и наоборот (Laver, Kilbourne, 1966; Schulman, Kilbourne, 1969; Easterday et al., 1969; Webster, Darlington, 1969).
개별 인플루엔자 바이러스 항원의 항원 드리프트는 바이러스 입자에서 이러한 항원을 분리한 후(Webster and Darlington, 1969) 또는 "이러한 항원을 유전적으로 분리(Kilbourne et al., 1967)"하여 연구할 수 있습니다. 따라서 이제 단일특이성 항혈청을 사용하여 “이 두 항원에 대해 개별 인플루엔자 바이러스 항원의 항원 드리프트에 대한 상세한 혈청학적 연구를 수행하는 것이 가능합니다.
V. 항원 드리프트의 메커니즘
(미량 항원
변화)
가. 소개
인플루엔자 A 바이러스에서 관찰되는 항원 변이의 두 가지 뚜렷한 징후, 즉 새로운 항원 아형의 갑작스러운 출현과 한 아형 내에서의 점진적인 표류는 아마도 서로 관련이 없을 것입니다.
일반적으로 드리프트(인플루엔자 A 바이러스가 항원적으로 새로운 변종으로 순차적으로 대체되는 현상)가 그 결과로 받아들여지고 있습니다.
바이러스의 돌연변이 변이성과 면역학적 선택의 상호작용
이 선택 메커니즘의 중요성은 소량의 항발작제 존재 하에 인플루엔자 바이러스의 증식에 의한 항원 변이체의 실험적 생산에 의해 확인됩니다(Burnet, Lind, 1949; Archetti, Horsfall, 1950; Isaacs, Edney, 1950; Edney, 1957). ; Laver, Webster, 1968) 또는 부분 면역 동물(Gerber et al.
1955년, 1956년; 매길, 1955; Hamre 등, 1958). 역학
관찰은 또한 그러한 메커니즘과 일치합니다.
입이 사라진 것에 대한 합리적인 설명을 제공합니다.
인류로부터 새로운 변종이 출현합니다.
항원 드리프트의 메커니즘을 설명하기 위해 몇 가지 가설이 제시되었습니다. 그 중 하나(Francis, 1952, 1955, 1960; Jensen et al., 1956; Jensen, 1957)는 인플루엔자 바이러스의 표면이 특정 유형의 모든 계통에 속하지만 개별 개체에는 존재하는 항원의 모자이크로 구성되어 있다고 제안합니다. 다른 비율이나 다른 위치의 항원 균주. 항원 변이성은 바이러스 외피의 이러한 항원이 돌출된 부분에서 "숨겨진 위치"로 변위된 결과여야 합니다. 또 다른 가설에 따르면(Hilleman, 1952; Magil, Jotz, 1952; Andrewes,
1956년, 1957년; Takatsy, Furesz, 1957), 항원은 점차적으로
변동의 과정에 위치한다. 이 두 가지 가설 모두 필요합니다.
상대적으로 많은 수의 항원이 존재함
하지만 vi 표면의 단백질 분자는 다릅니다
Jensenet al. (1956)은 1953년에 연구에 사용할 수 있는 광범위한 인플루엔자 A 바이러스 모음의 많은 변종 각각에서 다양한 양 및/또는 위치에 존재하는 항원의 수가 최대 18개라는 사실을 발견했습니다. 이러한 데이터를 많은 새로운 변종으로 확장 그 이후로 발견된 것은 "특히 받아들여지면 각 바이러스에 훨씬 더 많은 수의 항원이 존재한다는 가정으로 이어질 것 같습니다.
글쎄요, 인간, 돼지, 말, 새에서 분리된 계통이 동일한 복합체의 일부라는 것은 이해가 됩니다.
인플루엔자 바이러스에 이렇게 많은 수의 개별 단백질 분자가 존재한다는 것은 바이러스 RNA의 코딩 능력과 연결될 수 없습니다(Laver, 1964). 또한 전자 현미경(Lafferty, Oertelis, 1963), 면역화학(Fazekas de St. Groth) , 1961, 1962; Fazekas de St. Groth, Webster, 1963, 1964) 및 "생화학적(Laver, 1964) 데이터는 바이러스 외피에 매우 제한된 수의 항원적으로 구별 가능한 단백질 분자가 존재한다는 것과 더 일치합니다.
최근 실험에 기초하여, 항원 드리프트는 "변형된 항원 결정기를 갖고 따라서 항체 존재 하에서 성장에 이점이 있는 돌연변이 바이러스 입자의 면역 집단을 선택한 결과인 것으로 추정됩니다(표 26). 또한, "체외 시스템에서 항체에 의한 선택에 의해 분리된 항원 돌연변이체의 혈구응집 단위의 폴리펩티드에 아미노산 서열에 변화가 있는 것으로 밝혀졌습니다(Laver, Webster, 1968)(그림 38).
펩타이드 지도는 자연적인 항원 드리프트 동안 경쇄와 중쇄 폴리펩타이드 사슬 모두의 아미노산 서열에도 변화가 있음을 밝혀냈습니다(39).
이러한 결과는 인플루엔자 바이러스의 항원 변이가 항원 단백질의 아미노산 서열 변화와 연관되어 있음을 시사합니다. 서열 변화 중 일부는 무작위적일 수 있고 항원 결정자에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 수 있지만 이러한 변화 중 일부는 항원 결정자에 영향을 줄 가능성이 있습니다.
HA 하위 단위는 해당 항체 분자에 엄격하게 "적합"하는 능력을 떨어뜨립니다. 그러나 실험에서는 이러한 변화가 바이러스 단백질의 항원 결정자에 특이적으로 존재하는지 아니면 분자의 다른 영역에 존재하는지 보여주지 않습니다.
인플루엔자 바이러스는 RTGA에서 비대칭 교차 반응을 나타냅니다. Fazekas de St.-Groth(1970)는 바이러스라고 명명했습니다.
비슷한 방식으로 행동하는 "오래된" 변종과 "젊은" 변종입니다. 더욱이 그는 "자연적인 항원 이동 과정에서 "오래된" 인플루엔자 바이러스가 "더 젊은" 변종을 대체한다고 제안했습니다(Fazekas de St. Groth, 1970). 마지막 가정은 "매우 희박한" 데이터에 의해서만 확인됩니다.
B. 드리프트의 방향을 예측하는 것이 가능합니까?"
인플루엔자 바이러스가 항원 변화를 겪는 능력은 여전히 주요 관심사로 남아 있습니다. 각각의 새로운 변종은 백신 생산이 시작되기 전에 분리되고 식별되어야 하므로 각각의 새로운 변종은 백신으로 통제되기 전에 많은 사람을 감염시킬 가능성이 있습니다.
이와 관련하여 실험실에서 항원 드리프트를 예측하려는 시도가 있었지만 완전히 성공적이지는 않았습니다. Hannoun과 Fazekas de St. 파리 파스퇴르 연구소의 Groth는 A/Hong Kong/68(H3N2) 균주를 소량의 항혈청이 있는 상태에서 계대배양했습니다. 이러한 몇 번의 성장 주기 후에 이러한 실험에서 더 이상 항원 돌연변이가 발생하지 않는 변종이 얻어졌습니다. 저자는 이 변종은 NZ 혈청형 내에서 진화의 종말점을 나타내므로 출현 바이러스라고 주장했습니다(1970년 이후에 예상되었을 수 있음). 이 가정은 인플루엔자의 런던 변종 발견에 의해 뒷받침되었습니다. 1972년에 처음으로 분리된 바이러스(A/England/42/72)는 Hannoun과 Fazekas de St. Groth가 1년 전 실험실에서 얻은 첫 번째 돌연변이(Fazekas de St. Groth, 한눈, 1973) .
최종 "오래된" 변종에서 파생된 백신이 인간에게 발생할 수 있는 모든 뉴질랜드 변종에 대해 보호를 제공할 것으로 기대되었습니다. 그러나 이후 1973년과 1974년에 인플루엔자 A 바이러스가 분리되었습니다(예: A/Port Chalmers/1/73). A/England/42/72 계통과 항원적으로 달랐고, 인공적으로 생산된 변종과도 상당히 달랐으며, 이는 자연 조건에서 드리프트가 예측된 방향으로 진행되지 않았음을 시사합니다.
어쨌든 실험실에서 항혈청이 있는 상태에서 계대를 통해 얻은 변이체는 NA에서만 드리프트를 경험한 반면, 자연 변이체는 NA와 NA 모두에서 드리프트를 나타냈습니다. 따라서 "미래" 백신인 로티디모마를 준비하려는 시도는 성공하지 못했습니다.
B. 항원 드리프트 동안 특정 항원 결정인자의 중요한 변화 가능성
섹션 IV에서는 홍콩 인플루엔자 바이러스의 HA 서브유닛이 적어도 두 가지 유형의 항원 결정기를 갖고 있으며 진화 과정에서 홍콩 인플루엔자 바이러스의 항원 표류를 통해 바이러스가 형성되었음을 보여주었습니다(A /Memphis/102/72), 여기서 이러한 항원 결정기 중 하나가
용어집은 상당한 항원 변화(항원 변화와 비슷한 크기)를 경험한 반면, 다른 개체는 "표류"했습니다(om. 37). 우리는 이 두 바이러스에 대해 결정 요인 중 첫 번째 결정 요인을 "특이성"이라고 부르고 두 번째 결정 요인을 "공통"이라고 불렀습니다.<(Laver et al., 1974).
"특정" 결정인자에 대한 항체는 면역확산, HRT 또는 감염성 중화 테스트에서 두 바이러스 간의 교차 반응을 감지하지 못합니다. 또 다른 결정인자는 두 바이러스 모두에 공통적이었고(이 결정인자에서 일부 항원 드리프트가 발생했음에도 불구하고), 이 "공통" 결정인자에 대한 동일한 항체로 인해 Hong Kong/68과 Memphis/72 바이러스 사이에 교차 반응이 발견되었습니다. ).
서로 다른 IB 동물은 분리된 HA 하위 단위의 동일한 제제로 면역화될 때 다양한 정도로 서로 다른 결정인자에 반응합니다. 면역학적 반응의 이러한 변화는 서로 다른 혈청으로 테스트할 때 두 바이러스 사이에서 때때로 관찰되는 교차 반응의 다양성을 설명할 수 있습니다.
IB ONE의 상당한 항원 변화에도 불구하고
결정자로부터 무겁고 가벼운 폴리의 펩타이드 맵
홍콩/68 바이러스의 HA 서브유닛의 펩타이드(HA1 및 HA2)
■와 Memphis/72는 대체로 유사했습니다(참조:
39) 이를 바탕으로 그 과정에서
홍콩 바이러스와 교육의 진화. 밈 변형
이 폴리펩티드의 아미노산 서열에서 fis/72
상대적으로 작은 변화만 일어납니다. 이즈메
무거운(HA1) 펩타이드 맵에서 차이가 발생합니다.
및 경쇄(HA2) 폴리펩티드 사슬; 그들 중 일부
임의로 변경될 수 있으며 다른 항목은 선택됨
항체의 압력을 받고 있습니다.
D. 뉴라미니다제의 항원 변화
뉴라미니다제 항원에서 관찰된 항원 드리프트
A형과 B형 모두의 인플루엔자 바이러스가 아님(Paniker, 1968;
Schulman, Kilbourne, 1969; Schildet al., 1973; Curryet al.
1974). 아마도 선택을 통해 발생합니다(압력을 받는 상황에서).
항체) 서열이 변경된 돌연변이
NA 서브유닛 폴리펩티드의 아미노산 함량
(켄달, 카일리, 1973). 지금까지 안티를 달성하는 것은 불가능했습니다
실험실에서의 유전적 부동. NA에 대한 항체는 중성이 아니다
바이러스의 감염성이 알려져 있습니다. 그러므로 그럴 가능성이 높다
이 항원의 다양성은 생존에 덜 중요합니다.
HA의 가변성보다 바이러스가 더 크다(Seto, Rott, 1966; Dowdle et al.,
E. 인플루엔자 바이러스 B형의 항원 변이성
인플루엔자 A 바이러스에서와 거의 동일한 정도로 인플루엔자 B 바이러스에서 항원 드리프트가 발생하지만, 인플루엔자 B 변종에서는 항원 드리프트가 발견되지 않았습니다. , b; Curry et al., 1974). B 계통의 항원 변이 메커니즘은 아마도 인플루엔자 A 바이러스에 내재된 메커니즘과 유사할 것입니다. 그러나 "생화학적 연구는 수행되지 않았습니다.
E. 조류 및 동물 인플루엔자 바이러스의 항원 변화
하등 포유류와 조류를 감염시키는 인플루엔자 바이러스의 항원 변화는 잘 연구되지 않았으며 이에 대한 정보도 거의 없습니다. 그러나 일부 결과에 따르면 항원 드리프트는 계통(포유류와 조류의 인플루엔자에서도 발생하지만 인간을 감염시키는 인플루엔자 바이러스에 비해 그 정도가 적음)에서도 발생한다고 가정할 수 있습니다.
돼지 및 말 인플루엔자 바이러스(erotype 2)에서 항원성 드리프트가 관찰되었지만(Meier-Ewert et al., 1970; Pereira et al., 1972), 조류 인플루엔자 바이러스의 항원 드리프트에 대한 데이터는 없습니다. 아마도 그 이유는 새, 특히 집새가 인간이나 말보다 수명이 짧기 때문일 것입니다. 인간의 경우 A형 인플루엔자 바이러스의 각 후속 변종은 이전 변종을 빠르게 완전히 대체하지만, 서로 다른 바이러스는 종종 동물과 새 사이에서 동시에 순환합니다.
6. 항원 이동의 메커니즘(상당한 항원 변화)
다른 종류의 항원 변화 동안 바이러스의 표면 하위 단위는 상당한 항원 변화를 경험합니다. 이러한 주요 변화로 인해 표면 항원 중 하나 또는 둘 다에 갑작스럽고 완전한 변화가 발생하여 인구 집단에 면역력이 없는 "새로운" 바이러스가 발생합니다. 이것이 바로 인플루엔자 유행병을 일으키는 바이러스입니다.
인간 H2N2 인플루엔자 바이러스는 중요한 항원 변화의 분자적 측면을 연구하기 위한 자연 시스템을 제공합니다. 1957년에 인간에게 출현한 바이러스는 H1N1 계통의 바이러스와 항원적으로 완전히 다른 HA 및 NA 하위 단위를 가지고 있었습니다. H2N2 바이러스
1968년까지 "새로운" 범유행 홍콩 변종이 나타날 때까지 항원 표류를 경험했습니다. .A2 바이러스(H2N2)와 홍콩 변종(H3N2)은 중국에서 유래되었습니다. 홍콩 바이러스는 이전 A2 바이러스와 동일한 NA를 가지고 있었지만 항원적으로는 다른 NA를 가지고 있었습니다(Coleman et al., 1968; Schulman and Kilbourne, 1969). 이는 유형 A2 인플루엔자 바이러스(닭 배아에서 성장)의 분리된 HA 서브유닛에 대한 특정 항혈청을 사용하여 명확하게 입증되었습니다. 이러한 단일특이성 혈청은 오리 배아에서 성장한 바이러스와 함께 RTGA에 사용되었으며(Webster, Laver, 1972), 전체 바이러스에 혈청을 사용할 때 발생할 수 있는 NA 및 숙주 세포 항원에 대한 혈구응집 항체의 입체적 억제.
이러한 테스트 결과(표 27)는 1957년과 1957년 사이에 분리된 "오래된" A2/Asia 균주의 헤마글루티닌 항원 사이의 혈청학적 일치성을 보여주었습니다.
1968년, 홍콩 바이러스는 없었다(1968년). 인플루엔자 대유행의 첫 3년 동안 분리된 3개의 홍콩 균주 중에는 변이가 거의 또는 전혀 없었습니다(Webster and Laver, 1972). 그러면 홍콩 인플루엔자 바이러스의 "새로운" HA 하위 단위는 어디에서 왔습니까? "새로운" 혈구응집 소단위가 형성되는 데에는 두 가지 가능한 이유가 있는 것으로 보입니다. 즉, 기존 인간 인플루엔자 바이러스의 돌연변이 결과로 발생했거나 동물 또는 조류 인플루엔자 바이러스와 같은 다른 소스에서 유래한 것입니다.
"오래된" 인플루엔자 A2/아시아 바이러스의 단일 돌연변이로 인해 HA 하위 단위의 폴리펩티드 사슬이 접혀 완전히 새로운 사슬이 형성될 수 있습니다.
항원 결정자. 홍콩 인플루엔자 바이러스의 HA 하위 단위가 이전 A2 유형 바이러스의 돌연변이에 의해 얻은 경우 "기존" 및 "신규" 하위 단위의 폴리펩티드 내 아미노산 서열은 유사해야 합니다. 항원 표류 과정에서 발생하는 HA 하위 단위의 항원 결정자 중 하나의 완전한 변화가 이전에 설명되었으며, 결정자 중 하나의 이러한 "이동"은 명백히 하위 단위의 중요한 일반적인 변화를 동반하지 않습니다. HA 폴리펩티드의 "H" Osti 아미노산의 추종자. 그러나 "새로운" 하위 단위가 돌연변이 및 선택을 통해 발생하지 않고 동물 인플루엔자 바이러스에서 나온 경우 해당 폴리펩티드 사슬은 "기존" A2/Asia 바이러스의 로리펩타이드 사슬과 아미노산 서열이 크게 다를 수 있습니다.
HA 서브유닛은 홍콩 인플루엔자 대유행이 시작되기 전인 1968년에 획득된 인플루엔자 A2/아시아의 3가지 변종과 1968년, 1970년 및 1971년에 세계 여러 지역에서 분리된 홍콩 인플루엔자 바이러스의 3가지 변종에서 분리되었습니다. 항원 드리프트로 인해 A2/아시아 기간 말기에 분리된 세 가지 바이러스는 상당한 항원 차이를 나타냅니다. 반면, 새로운 대유행의 첫 3년 동안 분리된 3개의 홍콩 균주는 항원 변이가 거의 나타나지 않습니다.
이들 6개 바이러스 균주 각각에서 분리된 HA 하위 단위는 구아니딘 염산염 및 디티오트레이톨을 처리하여 분리되었으며 가벼운 표적과 무거운 표적은 원심분리에 의해 분리되었습니다(Laver, 1971). 각각의 분리된 폴리펩티드 표적을 트립신화하고 삼중 펩티드를 매핑했습니다. 지도는 1968년에 분리된 "오래된" A2 바이러스의 혈구응집 소단위의 폴리펩티드 사슬이 "새로운" 홍콩 계통의 롤리렙티드 사슬과 아미노산 조성이 상당히 다르다는 것을 보여주었습니다(40 및 41). 동시에, "새로운" 폴리펠티드는 "오래된" 폴리펠티드의 돌연변이에 의해 얻어지는 것이 아니라고 가정했습니다(Laver, Webster, 1972).
이 결과에 대한 한 가지 설명은 프레임 이동 돌연변이로 인해 완전히 다른 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드가 생성된다는 것입니다. 그러나 그러한 돌연변이가 발생하더라도 기능성 적혈구응집 단위를 형성할 수 있는 폴리펠티드가 생성될 가능성은 거의 없어 보입니다. 둘째, 주로 기본 아미노산에 영향을 미치는 돌연변이가 발생할 수 있으므로 트리스틱 펩타이드의 지도는 로릴타이드의 전체 아미노산 서열에 큰 변화 없이 크게 다를 수 있습니다.
이제 일부 동물 인플루엔자 바이러스가 인간 인플루엔자 바이러스의 홍콩 계통의 전구체일 수 있음을 나타내는 데이터가 얻어졌습니다. 인플루엔자 바이러스의 두 계통, A/말/마이애미/1/63(Heq2Neq2) 및 A/duck/Ukraine/ 인간에게 홍콩 인플루엔자가 출현하기 5년 전인 1963년에 말과 오리에서 분리된 1/63(Hav7Neq2)은 홍콩 계통과 항원적으로 유사한 것으로 나타났습니다(Coleman et al., 1968; Masurel, 1968; Kaplan, 1969; Zakstelskaja 외, 1969; Tumova, Easterday, 1969; Kasel 외, 1969).
말과 오리 바이러스의 HA 하위 단위는 RTGA와 인간 인플루엔자 바이러스 A/Hong Kong/1/68(H3N2)의 홍콩 계통 하위 단위와의 면역확산 테스트에서 교차 반응을 나타냈습니다. 더욱이, 말, 오리 및 인간 바이러스의 경쇄의 펩타이드 지도는 거의 동일하여 이들 세 균주의 경쇄가 거의 동일한 아미노산 서열을 갖는다고 가정하게 되었다(Laver and Webster, 1973). 이는 홍콩 인플루엔자 바이러스의 HA 서브유닛과 오리//우크라이나 및 말/마이애미 계통(2차 혈청형)의 롤리펩타이드 경쇄의 펩타이드 맵이 맵과 거의 동일하고 크게 다른 42에서 명확하게 볼 수 있습니다. "오래된" 바이러스 Asia/68의 롤리펩타이드 경쇄.
이러한 결과는 말 및 조류 바이러스와 인간 홍콩 균주 바이러스가 공통 조상으로부터의 유전적 재조합에 의해 발생했을 수 있음을 시사하고 홍콩 인플루엔자 바이러스의 기원을 설명하기 위한 돌연변이에 대한 대체 메커니즘을 제시합니다.
최근 연구에 따르면 야생조류 혈청에는 인간을 감염시키는 인플루엔자 바이러스에 존재하는 항원에 대한 항체가 포함되어 있는 것으로 나타났습니다(세계보건기구, 1972). 또한, 인플루엔자 바이러스는 최근 인간 개체군에서 멀리 떨어진 야생 조류로부터 분리되었으며, 이는 인플루엔자가 수천 년 동안 조류의 자연 감염이었다는 것을 시사합니다(Downie and Laver, 1973).
Rasmussen(1964)은 이러한 동물 바이러스로부터 재조합 과정의 결과로 유행성 인플루엔자 바이러스가 발생한다는 것을 처음으로 제시하였고, 이후 Tumova 및 Pereira(1965), Kilbourne(1968) 및 Easterday 등(1969)이 항원을 획득하였다. - 인간 인플루엔자 바이러스와 동물 및 조류 인플루엔자 바이러스 계통 사이의 시험관 내 유전적 재조합에 의한 하이브리드 바이러스. 최근 Webster 등(1971, 1973)은 생체 내 실험에서 인플루엔자 바이러스의 새로운 유행성 변종의 출현을 시뮬레이션했습니다. 아래에서 묘사 되어진).
Ⅶ. 추가 증거,
프로세스의 역할 확인
새로운 기원의 재조합
유행성 독감 바이러스
제시된 생화학적 데이터는 홍콩 바이러스의 HA 항원이 이전 아시아 계통의 단일 돌연변이로 인한 것이라는 이론을 뒷받침하지 않습니다. 그러므로 시험관 내 또는 생체 내 실험실 연구, 특히 관찰을 통해 얻은 증거가 있는지 질문할 수 있습니다.
이는 자연 조건에서 새로운 바이러스가 재조합을 통해 발생한다는 이론을 뒷받침합니다.
A. 체외 연구에서 얻은 데이터
다양한 인플루엔자 A 바이러스로 닭 배아 또는 세포 배양물을 혼합 감염시킨 후 포유동물과 조류의 많은 인플루엔자 A 바이러스의 항원성 하이브리드(재조합)가 분리되었습니다(Tumova, Pereira, 1965; Kilbourne, Schulman, 1965; Kilbourne et al., 1967; Kilbourne, 1968; Easterday et al., 1969). 이러한 연구는 Kilbourne et al.의 리뷰에 요약되어 있습니다. (1967) 및 Webster와 La-ver(1971). 혼합된 표면 항원(Webster, 1970b)이나 성장 잠재력(Kilbourne, Murphy, 1960; Kilbourne et al., 1971) 또는 기타 생물학적 특성(McCahon, Schild, 1971)을 가진 재조합 인플루엔자 A 바이러스가 다음을 수행하도록 만들어질 수 있다는 것은 이제 명백합니다. 주문하다.
따라서 "새로운" 인플루엔자 바이러스는 실험실에서 생성될 수 있지만 "새로운" 바이러스의 재조합 및 선택이 자연 조건 하에서 생체 내에서도 발생할 수 있다는 증거가 최근에야 얻어졌습니다(Webster et al., 1971).
B. 생체 내 시스템 연구를 통해 얻은 데이터
1. 시스템 내 재조합 시연
Kilbourne(1970)은 인플루엔자 A 바이러스의 두 가지 다른 계통 사이의 재조합이 온전한 동물에서는 심지어 실험 조건에서도 아직 입증되지 않았다고 지적했습니다. 생체 내에서 재조합이 일어날 수 있는지 알아보기 위해 두 가지 시스템을 사용하였는데, 첫 번째는 숙주 동물에서 모 바이러스 중 하나만 증식시켰고, 두 번째는 두 모 바이러스 모두 증식하여 동물에게 다량으로 주입하였다. 3일째 바이러스 중 하나 이상이 증식되면 동물이 죽었습니다. 폐 현탁액을 요막에서 직접 검사하여 재조합(항원-혼성) 바이러스가 있는지 확인했습니다. 특정 항혈청(Webster, 1970b).
첫 번째 시스템에서는 돼지 인플루엔자 바이러스 - HH"C(A/pig/Wisconsin/1/67)와 조류열 바이러스 A형 - HPV(덴마크/27)(43)의 혼합물을 돼지에게 주사했습니다. 돼지에게 투여한 후 감염성 바이러스를 방출하지 않음. 폐 현탁액은 다음을 통해 수집됨
두 바이러스가 모두 복제된 두 번째 시스템에서 칠면조는 VChV 및 칠면조 인플루엔자 바이러스인 VGI(A/Y"ndyuk/Massachusetts/3740/65)에 감염되었습니다. (표시된 바와 같이, 알란토이온 막 시스템에서 항원 잡종 VGI(G)를 사용하여 -VChP(N)(Hav6Neql) 및 VChP(N)-VGI(1Ch)(Havl-N2)를 분리했습니다.
설명된 재조합이 생체 내에서 발생한다는 생각에 대해 두 가지 가능한 반대가 있습니다. 첫째, 바이러스 선택에 사용되는 세포 배양 시스템에서 재조합이 발생할 수 있습니다. 둘째, 이들 항원 하이브리드가 유전적으로 안정하고 단순히 표현형적으로 혼합된 입자가 아닌지 여부는 알려져 있지 않습니다.
항원 하이브리드 바이러스의 선택은 모 바이러스를 중화해야 하는 매우 높은 농도의 항체에서 직접 수행되었기 때문에 첫 번째 반대는 무시될 수 있습니다. 항-(HHH) 하이브리드 바이러스가 감염된 숙주 외부로부터의 격리로 발생하지 않는다는 보다 엄격한 증거를 얻으려면 석고 현탁액에서 혼합 수확 바이러스 플라크를 얻고 개별 플라크를 분리하고 다음에서 얻은 바이러스 샘플의 특성을 분석해야 했습니다. 개별 플라크 HPV + HIV가 혼합된 칠면조 폐 현탁액에서 분리된 25% 플라크는 재조합 바이러스였습니다. 하이브리드 바이러스는 두 부모 바이러스의 인공 혼합물로 감염된 대조 배양에서 분리되지 않았습니다.
재조합 바이러스의 유전적 안정성은 "복제된 항원 하이브리드 바이러스를 동물 숙주에 도입함으로써 확립되었습니다(Webster et al., 1971). 예를 들어, HPV(H)-CVI(N)(HavliN2)을 보유하는 항원 하이브리드 바이러스에 감염된 닭은 일시적인 감염으로 사망했으며, 3일 후에 이 새의 폐에서 다시 분리된 바이러스는 B4n(H)-(Havl-N2)을 함유한 바이러스의 순수 배양물. 다른 항원-티브리드 바이러스도 동물에서 새로 분리해 유전적으로 안정적인 것으로 밝혀졌다.
2. 바이러스의 자연전파 및 선별
설명된 연구에 따르면 인플루엔자 A 바이러스의 두 가지 다른 계통이 동일한 동물에 동시에 주입되면 생체 내에서 재조합될 수 있는 것으로 나타났습니다.
그러나 두 가지 다른 인플루엔자 A 바이러스를 동물에게 대량으로 동시에 투여하는 것은 아마도 자연에는 존재하지 않는 인공 시스템일 것입니다. 보다 자연적인 조건에서 재조합이 일어날 수 있는지 여부를 조사하기 위해 두 개의 서로 다른 인플루엔자 A 바이러스를 다음과 같이 감수성 있는 새 무리에 동시에 확산되도록 허용했습니다: HIV에 감염된 칠면조 두 마리(A/i-ndkj/Vieconsin/66(Hav6N2]), 30마리의 민감한 보호 칠면조 무리에 배치했습니다. 2일 후 HPV에 감염된 칠면조 2마리를 같은 무리에 추가로 도입했습니다. 무리에서 칠면조 2마리를 매일 도살하고 폐 샘플을 검사하여 부모와 칠면조의 존재 여부를 확인했습니다. IPV는 보호된 새들 사이에서 빠르게 확산되어 도입 후 3일에 발견되었으며, AIV는 조류에 도입된 후 9일까지 발견되지 않았습니다. 감염된 새 떼(Webster et al. . 이러한 종류의 실험은 3회 수행되었으며, 각 실험에서 9-10일째에 항원 잡종을 분리하였다. 이들 잡종은 VChP(N)-VGI(N)을 보유했지만 역잡종은 분리되지 않았습니다. 분리된 재조합 바이러스는 아마도 모 바이러스에 비해 성장 이점이 있었을 것입니다. 각 실험에서 이 바이러스는 한 마리 이상의 새로부터 우성 바이러스로 분리되었습니다. 이러한 종류의 재조합을 통해 인플루엔자 바이러스의 "새로운" 변종이 자연에 나타나 유행성 변종이 되기 위해서는 "새로운" 바이러스가 어느 정도 선택적인 이점을 가져야 합니다. 이러한 선택적인 이점은 집단이 일반적으로 면역되지 않는 항원을 보유한다는 것일 수 있지만, 바이러스는 감수성 숙주에게 전염될 수 있는 능력도 있어야 합니다. 두 가지 가능성 모두 제시된 실험에서 연구되었습니다. 예를 들어, 재조합 바이러스가 이미 존재했을 때 정상적인 새가 무리에 도입되었지만 재조합은 우세한 계통이 되지 못했고 정상적인 접촉 새는 모두 부모 HPV에 의한 감염으로 사망했습니다.
3. 생체 내 시스템에서 "새로운" 인플루엔자 바이러스의 선택 및 전파
인플루엔자 A 바이러스의 새로운 계통이 재조합을 통해 자연적으로 발생할 수 있다는 가설을 세울 경우 이러한 바이러스가 어떻게 선택되어 지배적이거나 새로운 유행성 계통이 될 수 있는지 보여주는 것이 중요합니다. 가능한 선택 메커니즘은 재조합과 선택이 일어나는 것일 수 있습니다.<в иммунных животных. Опыты Webster и Campbell (1974) показали, что рекомбинация и селекция «нового» штамма -вируса гриппа может происходить у индеек с низкими уровнями антител к НА одного родительского вируса и к NA другого родительского вируса (45).
NA CIV(A/indkj/Wisconsin/bb) 및 NA CIV에 대한 항체 수준이 낮은 칠면조는 CIV와 CIV의 혼합 감염에 노출되었습니다. 혼합 감염 1~2일 후, HPV(H)-HIV(N)를 운반하는 모체 바이러스와 재조합 인플루엔자 바이러스가 모두 칠면조의 기관에 존재했습니다. 혼합 감염 후 6일째에는 재조합 B4n(H)iBrH(N) 바이러스만 존재했습니다. 7일째 "혼합 감염 후 칠면조가 죽고 HPV(H)-HIV(N)가 포함된 재조합 인플루엔자 바이러스만 분리되었습니다. 모든 바이러스는 요막 또는 배아에서 극도로 희석하여 분리되었으며 항체는 없었습니다." 5일차에 무리에 도입된 모든 비면역 조류는 일시적인 감염으로 사망했으며 "그들은 단지 분리된(재조합 인플루엔자 바이러스)"로 인해 사망했습니다.
비면역 또는 과면역 칠면조의 혼합 감염 후에는 재조합 인플루엔자 바이러스가 격리되지 않았습니다. 따라서 한 바이러스의 NA와 다른 바이러스의 NA에 대한 항체 수준이 낮은 조류의 혼합 감염은 재조합체 선택을 위한 이상적인 조건을 제공합니다. 감염 후 두 모 바이러스 모두 제한된 범위까지 복제되어 면역 체계 자체를 자극하여 모 바이러스를 제거합니다. 이러한 방식으로 재조합체가 선택될 수 있으며, 필요한 병독성 특성과 다른 개인에게 전염될 수 있는 능력이 있는 경우 이러한 재조합체는 전염병을 일으킬 수 있습니다.
이러한 실험은 상대적으로 자연적인 조건에서 서로 다른 인플루엔자 A 바이러스 간에 재조합이 일어나고 새로운 바이러스가 두 모균주에 비해 선택적인 이점을 가질 수 있음을 보여줍니다. 이러한 실험은 하등 포유류, 조류 및 인간의 모든 새로운 인플루엔자 바이러스가 이 메커니즘에 의해 발생한다는 것을 증명하지는 않지만, 이 메커니즘이 "새로운" 바이러스가 나타나는 방식 중 하나임을 입증합니다.
B. 자연에서 인플루엔자 바이러스의 재조합에 관한 자료
위의 실험은 새로운 종류의 인플루엔자 바이러스가 "시험관 내 및 생체 내에서 획득될 수 있으며 유사한 과정이 자연에서도 발생할 수 있음을 시사합니다. 그러나 자연에서 재조합이 발생한다는 증거가 있습니까? 이 증거는 다음과 같습니다. 간접적이며 다음을 포함합니다: 1) 인간과 하등 포유류 및 조류로부터 분리된 인플루엔자 바이러스 간의 항원 대응; 2) 인플루엔자 바이러스에 대한 엄격한 숙주 범위가 없습니다.
1. 인간, 하등 포유류 및 조류의 인플루엔자 바이러스 사이의 항원 관계
인간과 동물 인플루엔자 바이러스 사이의 재조합이 자연에서 가능하다는 증거는 인간, 하등 포유류 및 조류의 일부 인플루엔자 바이러스가 동일하지는 않더라도 유사한 표면 항원을 가지고 있다는 사실에서 비롯됩니다.
a) NA로 인한 항원 관계. 일부 조류 인플루엔자 바이러스의 NA는 항원적으로 초기 인간 인플루엔자 바이러스의 NA와 매우 유사합니다. 예를 들어, 오리 바이러스(A/uzha/Germany/1868/68)는 인간 바이러스 HOS 및 H1N1의 NA와 유사한 NA를 가지고 있습니다(Schild and Newman, 1969). 돼지에서 분리된 인플루엔자 바이러스도 NA 항원을 가지고 있는데, 이는 인간 바이러스의 NA 항원과 관련이 있습니다.
H0N1(Meier-Ewert et al., 1970).마찬가지로, HIV(A/indkj/MA/65)는 인간 인플루엔자 바이러스와 동일하지는 않더라도 유사한 NA를 가지고 있습니다. H2N2(Pereira 등, 1967; Webster 및 Pereira, 1968; Schild 및 Newman, 1969).기타 조류 인플루엔자 바이러스는 NA 항원을 가지고 있으며, ■ 말 인플루엔자 바이러스 1형 및 1형의 NA와 밀접하게 관련되어 있습니다. 2 (웹스터와 페레이라, 1968; 세계보건기구, 1971).따라서 VChP(A/VChP/Holland/27)의 NA는 말 인플루엔자 바이러스 1형(A/losha, d/Prague/1/57)의 NA와 유사합니다. 이러한 종간 관계는 개정된 인플루엔자 바이러스 명명법에 사용됩니다(세계보건기구, 1971). 조류 인플루엔자 바이러스에는 8가지 하위 유형이 있으며 그 중 4개는 인간 및 말 인플루엔자 바이러스의 NA 항원과 관련된 NA 항원을 가지고 있습니다.
b) HA 항원에 의한 항원 일치. 인간 바이러스의 HA 항원과 관련된 HA 항원을 가지고 있는 하등 포유류 및 조류에서 분리된 인플루엔자 바이러스의 경우 유사한 예가 거의 발견되지 않았습니다. 홍콩의 HA, duck/Ukraine/63과 말/type 2 바이러스의 대응관계에 대해 위에서 논의한 바 있으며, 최근 독일의 오리에서 분리된 바이러스가 발견되었습니다(A/ut-ka/Germany/1225/74). )는 HA 바이러스 인플루엔자 계열 아시아와 유사한 HA를 가지고 있습니다. 따라서 더 많은 바이러스가 격리될수록 검색된 일치 항목 수가 늘어납니다.
2. 호스트 서클
인플루엔자 A 바이러스가 항상 엄격하게 정의되는 것은 아닙니다.
숙주에 대한 높은 특이성(Easterday, Tumova, 1971;
웹스터, 1972). 예를 들어, 홍콩 인플루엔자 바이러스는
돼지, 개, 고양이, 개코원숭이, 긴팔원숭이로부터 격리되었습니다. 비루
인플루엔자 A/홍콩(H3N2) 바이러스도 최근에 분리되었습니다.
닭과 송아지로부터(Zhezmer, 1973). 이 바이러스는 실험적입니다.
그러나 송아지와 닭에게 옮겨졌다. 모든 경우에
바이러스가 분리된 호스트에서 복제된 바이러스
리넨. 그래서 송아지 인플루엔자 바이러스는 호흡기 감염을 일으켰다.
송아지에서는 닭 인플루엔자 바이러스가 복제되었지만 복제되지는 않았습니다.
닭에서 질병의 징후를 보였습니다(Schild, Campbell, Web
홍콩 인플루엔자의 러스는 닭에서 복제될 수 없습니다.
홍콩인플루엔자 바이러스의 경우 이 바이러스가 확실하다.
자연 감염을 일으키도록 적응했습니다.
다른 소유자로부터 tion을 받았고 이에 따라 조건이 만들어졌습니다.
이중 감염 및 유전적 경우
상호작용
D. 요점을 뒷받침하는 데이터 요약
새로운 변종의 출현에 대한 견해
재조합에 의한 독감 바이러스
1. 인간의 인플루엔자 유행병은 바이러스에 의해서만 발생합니다
mi 인플루엔자 A형, 이 유형의 인플루엔자 바이러스만이
하등 포유류와 조류로부터 분리되었습니다. 인플루엔자 바이러스
B형은 시험관 내에서 지속적으로 재결합하지만 자연적으로는
이러한 유전정보의 조합은 발생하지 않을 수도 있습니다.
[이는 "대유행병의 출현을 허용할 것입니다.
인플루엔자 바이러스 B형 균주. 바이러스 간의 재조합
인플루엔자 유형 A와 B는 표시되지 않았습니다.
2. 앞서 제시한 생화학적 데이터는 다음과 같다.
일어날 가능성이 거의 없음을 나타냄
인플루엔자 바이러스의 "새로운" 유행성 변종
이전 인플루엔자 바이러스의 돌연변이를 의미합니다.
사람.
3. 대유행을 일으킬 수 있는 새로운 인플루엔자 바이러스
조건 하에서 재조합과 선택을 통해 발생할 수 있음
생체 내 실험.
4. 항원 및 생화학적 대응을 기반으로 함
vii 혈구응집과 뉴라미니다제 사이
인간 인플루엔자 바이러스의 티겐, 하등 포유류
그리고 새들은 유전적 교환이 존재한다고 제안합니다
그리고 자연에서.
제시된 증거는 상황에 따른 것입니다. 미래의 유행성 변종이 가축 또는 야생 동물 인플루엔자 바이러스에서 이미 분리된 항원과 동일한 항원을 가지고 있는 것으로 밝혀지면 보다 직접적인 증거를 얻을 수 있습니다(15장 참조).
Ⅷ. 미래의 항원 변화
독감 바이러스와 기회
변동성 예측
및 질병 통제
A. 팬데믹의 순환적 성격에 대한 가능한 설명
노인 혈청의 항체 연구에 따르면 홍콩 총채벌레 바이러스와 유사한 인플루엔자 바이러스가 초기 사람들 사이에 존재했으며 19세기 후반 인플루엔자 대유행의 원인이었을 수 있다고 추정할 수 있습니다. 섹션 II 참조) 노인 - 말 인플루엔자 바이러스 2형의 NA에 대한 항체와 아시아도 낮은 역가에서 검출되었습니다. 인플루엔자 바이러스의 NA에 대한 항체. 홍콩이나 아시아는 동일한 ayatis-vortok에서 검출되지 않았지만 말 인플루엔자 바이러스의 NA
유형 2가 확인되었습니다. 이는 HA 하위 단위는 유사하지만 NA 하위 단위가 다른 바이러스가 이전 및 현재 전염병의 원인임을 시사합니다. 역학 데이터는 유행성 인간 인플루엔자 바이러스가 주기적으로 나타난다는 믿음으로 이어졌습니다. NA 상동성에 대한 데이터가 부족하여 동일한 홍 콩 인플루엔자 바이러스는 19세기 말과 1968년에 다시 존재했습니다. 19세기 말에 존재했던 인플루엔자 바이러스는 홍콩 인플루엔자 바이러스와 항원적 유사성을 보이는 HA 하위 단위를 가졌을 가능성이 더 높은 것으로 보입니다. 완전히 다른 NA 항원을 가지고 있었습니다. 혈청학적 데이터에 따르면 이 NA는 항원적으로 말 인플루엔자 NA 2형과 관련이 있습니다. 인플루엔자 바이러스의 새로운 주기는 참여 여부에 관계없이 일부 동물 저장소에서 바이러스가 출현한 결과로 발생할 수 있습니다. 집단면역이 더 이상 재조합으로부터 인류를 보호하지 못하는 경우.
새로운 인플루엔자 변종의 출현과 관련된 또 다른 현상은 이전 변종의 명백한 소멸입니다. 이는 단순히 사회 대다수에게 더 이상 위험하지 않은 인플루엔자 바이러스 샘플을 수집하는 데 관심이 부족하기 때문일 수 있지만(Fenner, 1968), 경험에 따르면 인간 인플루엔자 바이러스는 사회에 공존하지 않는다는 사실이 밝혀졌기 때문에 이러한 설명은 거의 불가능합니다. 오랜 시간 동안의 자연. 항원 드리프트의 결과로 나타난 균주의 소멸은 자가 박멸로 설명될 수 있습니다. 혈청학적으로 신종 바이러스오래된 항체의 수준을 증가시켜 오래된 바이러스의 확산을 방지합니다. 상당한 항원 이동 후 각 아형의 오래된 균주가 사라지는 현상(Fazekas de St. Groth, 1970)은 덜 명확하고 아직 만족스러운 설명이 없습니다.
B. 향후 인플루엔자 바이러스의 항원 변화 통제 가능성
위에 제시된 생물학적, 생화학적 및 면역학적 데이터는 인간 인플루엔자 바이러스의 중요한 항원 변화가 재조합을 통해 발생한다는 간접적인 증거만을 제공합니다. 서로 다른 인플루엔자 바이러스 간의 재배열이 자연에서 감지되어 새로운 유행성 변종을 생성할 수 있다면 보다 확실한 데이터를 얻을 수 있습니다. 이러한 사건이 드물기 때문에 이러한 가능성이 효과적으로 배제됩니다. 이 문제에 대한 대안적 접근 방식은 동물 개체군에서 인플루엔자 바이러스를 분리하는 것입니다. 다음 바이러스가 나타나기 전에 인간을 위한 전염병, 즉
인플루엔자 바이러스의 "은행"을 만드는 것입니다. 사람들에게 대유행을 일으키는 다음 변종의 출현 이후, 이 바이러스는 '자전거'에 있는 바이러스와 비교될 수 있으며, 그 발생에 대한 데이터를 얻을 수 있을 것입니다. 새로운 인플루엔자 바이러스의 원천인 야생동물 개체군은 대부분 무시되었습니다. 전 세계의 조류 개체군은 포유동물이나 인간보다 더 오랜 기간 동안 고밀도 군집에서 살고 있습니다. 흥미롭게도 조류 인플루엔자 바이러스의 8가지 하위 유형이 이미 확인되었으며 그 중 6개는 다음과 같습니다. 따라서 특히 산란기가 끝날 무렵 대규모 조류 군집에서 자연의 인플루엔자 바이러스 검색을 시작하는 것이 논리적입니다. 이러한 생태학적 연구는 자연과 자연에 존재하는 인플루엔자 바이러스의 다양한 아형 수를 확립하는 데 도움이 될 것입니다. A형 인플루엔자 바이러스의 수가 제한되어 있다면 미래에는 이러한 바이러스를 통제하는 것이 가능할 것이며 이는 인류에게 큰 재앙이 될 것입니다.
문학
에이다 G. L., Lind P. E., Laver W. G. J. gen. 미생물., 1963, v. 32, p. 225.
앤드류스 S.N.캘리포니아 Med., 1956, v. 84, p. 375.
앤드류스 S H.N.engl. J. Med., 1957, y. 242, p. 197.
앤드류스 S.N . In: 바이러스학의 관점(M. Pollard, ed.);뉴욕,
와일리, 1959, p. 184-196.
아르케티 I. , Horsfall F. L. J. exp. Med., 1950, v. 92, p. 441. Becht H., Hammerling U., Rott R. 바이러스학, 1971, v. 46, p. 337. 브랜드 S M., Skehel J. J. Nature(런던) ). New Biol., 1972, v. 238, p. 145. Bucher D. J., Kilbourne E. D. J. Virol., 1972, v. 10, 페이지. 60. Burnet F. M. “동물 바이러스학의 원리”, 1판.뉴욕 , 1955, p. 380. 버넷 F.M., 클라크 E. 인플루엔자,멜버른 , 월터와 엘리자 홀 연구소, 1942.
버넷 F.M., 린드 P.E. 오스트. J. Sci., 1949, v. 22, 페이지. 109.
버넷 F.M., 린드 P.E.J. 미생물., 1951, v. 5, p. 67.
Burnet F. M., White D. O. 전염병의 자연사, 4판.런던 - 뉴욕, 케임브리지 대학교 언론, 1972, p. 202-212.
Chakraverty P. Bull. Wld Hlth Org., 1972a, v. 45, p. 755.
Chakraverty P. Bull. Wld Hlth Org., 1972b, v. 46, p. 473.
추 센티미터. J. Hyg., Epidemiol., Microbiol., Immunol., 1958, v. 2, p. 1.
콜먼 엠.티 ., Dowdle W. R., Pereira H. G., Schitd G. C, Chang W. K- Lancet, 1968, v. 2, p. 1384.
Compans R. W., Klenk H. D., Caliguiri L. A., Choppin P. W. Virology, 1970
전형적인 신흥 감염병인 인플루엔자 A/H1N1: 인플루엔자 바이러스의 일반적인 특성, 다양성, 새로운 유행성 변종의 출현
인플루엔자 바이러스(RNA 바이러스)는 계열에 속합니다. Orthomyxoviridae는 바이러스 A, B 및 C로 구분됩니다(표 1).
1 번 테이블.
인플루엔자 바이러스의 비교 특성
| 기준 | A형 | B형 | C형 |
| 질병의 심각도 | ++++ | ++ | + |
| 천연 저수지 | 먹다 | 아니요 | 아니요 |
| 인간 전염병 | 통화 | 전화하지 않는다 | 전화하지 않는다 |
| 인간 전염병 | 통화 | 통화 | 유발하지 않음(산발성 질병만 해당) |
| 항원 변화 | 시프트, 드리프트 | 표류 | 표류 |
| 분할된 게놈 | 예 | 예 | 예 |
| 리만타딘에 대한 민감도 | 예민한 | 민감하지 않음 | 민감하지 않음 |
| 자나미비르에 대한 민감도 | 예민한 | 예민한 | - |
| 표면 당단백질 | 2(하, NA) | 2(하, NA) | 1(하) |
인플루엔자 바이러스는 구형이고 크기는 80~120nm이다. 코어는 11개의 바이러스 단백질을 암호화하는 8개의 단편으로 구성된 단일 가닥 음성 RNA 가닥입니다.
인플루엔자 A 바이러스는 자연계에 널리 퍼져 있으며 인간과 다양한 포유류 및 조류를 감염시킵니다. 인플루엔자 바이러스 유형 B와 C는 인간에게서만 분리되었습니다.
전염병적으로 중요한 것은 인플루엔자 A 바이러스의 2가지 아형(H3N2 및 H1N1)과 인플루엔자 바이러스 유형 B입니다(A.A. Sominova et al., 1997; O.M. Litvinova et al., 2001). 이러한 공동 순환의 결과로 동일한 전염병 시즌 동안 여러 국가에서 다양한 병인의 인플루엔자 전염병이 발생했습니다. 유행성 바이러스 집단의 이질성은 인플루엔자 바이러스의 다양성의 다양한 특성으로 인해 증가하며, 이는 서로 다른 진화 가지에 속하는 바이러스의 동시 순환을 초래합니다(O.M. Litvinova et al., 2001). 이러한 조건 하에서 다양한 병원체에 의한 인간의 동시 감염을 위한 전제 조건이 생성되어 공동 순환 하위 유형의 바이러스와 동일한 하위 유형 내의 균주 간에 혼합 개체군 및 재분류가 형성됩니다(O.I. Kiselev et al., 2000). ).
인플루엔자 바이러스 유형의 분류는 두 가지 표면 당단백질인 헤마글루티닌(HA)과 뉴라미니다제(NA) 사이의 항원 차이를 기반으로 합니다. 이 분류에 따르면 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형, B형, C형의 3가지 유형으로 구분됩니다. HA 하위 유형은 16개, NA 하위 유형은 9개입니다.
쌀. 1. 인플루엔자 A 바이러스의 분류 및 동물과 조류의 유형 - 인간에게 감염을 전염시키는 사슬의 중간 및 최종 숙주.
헤마글루티닌의 아형 16(H16)이 최근 발견되었습니다.
참고: * NA 7 및 NA 7-NA8은 말에서도 검출되었습니다.
그림에서. 도 1은 A형 인플루엔자 바이러스의 아형과 중간숙주, 자연적 저장고(철새)를 보여준다. 인플루엔자 A 바이러스의 주요 숙주에는 인플루엔자와 관련된 종이 포함됩니다.
인간 집단에서는 지금까지 HA1, HA2 및 HA3의 세 가지 하위 유형의 인플루엔자 A 바이러스만 확인되었습니다. 또한 바이러스에는 NA1과 NA2라는 두 가지 유형의 뉴라미니다제만 포함되어 있습니다(그림 1). 이들의 안정적인 순환은 1918년 대유행을 시작으로 지난 세기에 걸쳐 입증되었습니다(R.G. Webster et al., 1978; K.G. Nicholson et al., 2003).
인플루엔자 A 바이러스(B 정도는 낮음)는 NA와 NA의 구조를 변화시키는 능력을 가지고 있습니다. A형 인플루엔자 바이러스는 두 가지 유형의 다양성을 특징으로 합니다.
- HA 및 NA의 상응하는 변화를 갖는 바이러스 게놈의 점 돌연변이(항원 드리프트);
- 재분류/재조합(항원 이동)을 통해 바이러스의 표면 당단백질(NA 및 NA) 중 하나 또는 둘 다를 완전히 대체하며, 그 결과 인플루엔자 대유행을 일으킬 수 있는 근본적으로 새로운 바이러스 변종이 나타납니다.
B형 인플루엔자 바이러스의 경우 항원 변동성은 표류에 의해서만 제한됩니다. 새와 동물 사이에는 자연적인 저장소가 없는 것 같습니다. C형 인플루엔자 바이러스는 항원 구조의 안정성이 더 높다는 특징이 있으며, 이 질병의 국지적 발병 및 산발적 사례만이 이와 관련되어 있습니다.
약간의 관심 새로운 종류의 인플루엔자 바이러스의 출현인구 및 관련 전염병(그림 2). 그림에서. 그림 2는 인플루엔자 A 바이러스로 인해 발생한 20세기 범역류와 관련된 주요 항원 변화를 보여줍니다.
- 1918년에는 H1N1 바이러스로 인해 전염병이 발생했습니다.
- 1957년 - H2N2 균주 A/Singapore/1/57;
- 1968년 - H3N2 균주 A/홍콩/1/68;
- 1977년 - H1N1 균주 A/USSR/1/77(많은 과학자들은 이것을 전염병으로 간주하지 않았지만 이 균주의 출현으로 인플루엔자 A 바이러스의 2가지 균주인 H3N2와 H1N1).
1986년 중국에서는 A/대만/1/86 바이러스가 A/H1N1 인플루엔자라는 광범위한 전염병을 일으켰으며 이는 1989년까지 지속되었습니다. 이 바이러스의 변종은 1995년까지 생존하여 지역적 발병과 산발적인 질병 사례를 일으켰습니다. 분자생물학 연구 결과에 따르면, 이 기간 동안 A/H1N1 바이러스 게놈에 여러 돌연변이가 발생했습니다. 1996년에 A/H1N1 인플루엔자 바이러스의 두 가지 항원 변종인 A/Bern과 A/Beijing이 나타났습니다. 이들의 특징은 항원성뿐 아니라 지리적 불일치도 있었습니다. 따라서 러시아에서는 인플루엔자 A/베른 바이러스가 1997-98년 인플루엔자 전염병에 적극적으로 참여했습니다. 같은 계절에 A/Beijing 바이러스 변종의 순환이 중국 동부에서 기록되었습니다. 그 후 2000~2001년. 인플루엔자 A/H1N1 바이러스는 러시아에서 유행하는 인플루엔자의 원인이 되었습니다. 현대 인플루엔자 A/H1N1 바이러스는 면역원성 활성이 낮으며, 새로 분리된 바이러스 분리물은 포유동물(인간 그룹 0 및 기니피그)의 적혈구하고만 상호작용합니다.
쌀. 2. 인류 내 새로운 인플루엔자 바이러스 변종의 출현 및 관련 유행병
인플루엔자 A 바이러스는 지난 세기 동안 상당한 유전적 변화를 겪었고, 그 결과 인간의 사망률이 높은 세계적인 유행병이 발생했습니다. 가장 큰 유행성 독감(H1N1)은 1918~1919년에 있었습니다. ("스페인 사람"). 1918년에 등장한 이 바이러스는 뚜렷한 표류를 겪었으며, 초기 변종(Hsw1N1)과 최종 변종(H1N1)은 변이로 간주됩니다. 이 바이러스는 2천만 명의 목숨을 앗아간 파괴적인 전염병을 일으켰습니다(사망자의 절반은 20~50세의 젊은이였습니다(M.T. Osterholm, 2005).
J.K.의 연구 Tanbenberger 등(2005)은 1918년 대유행을 일으킨 바이러스가 조류 인플루엔자 바이러스와 인간 인플루엔자 바이러스 사이의 재배열체가 아니라는 사실을 보여주었습니다. H1N1 바이러스의 8개 유전자는 모두 조류 바이러스의 변종과 더 유사했습니다. 인간의 것(그림 .3). 따라서 R.B. Belshe(2005) 조류 인플루엔자 바이러스는 사람에게서 사람으로 전염되는 사람을 감염(중간 숙주를 우회하여)해야 합니다.
조류 인플루엔자 바이러스는 높은 병원성과 전염병을 일으키는 능력을 특징으로 하는 새로운 "인간" 인플루엔자 바이러스의 출현에 "참여"한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(E.G. Deeva, 2008). 이들 바이러스(H1N1, H2N2 및 H3N2)는 서로 다른 내부 유전자 세트를 갖고 있으며, 그 기원은 조류 및 돼지 바이러스와의 계통발생적 관계를 나타냅니다.
대유행 변종의 기원 메커니즘은 무엇이며, 대유행 가능성이 있는 고병원성 바이러스의 출현에 필요한 생물학적 특성은 무엇입니까?
인플루엔자 A 바이러스는 바이러스 게놈의 분할로 인해 혼합 감염의 결과로 재배열체가 발생하는 빈도가 높은 것이 특징입니다. 특정 유전자 구성의 재배열체의 우세는 선택의 결과로 간주되며, 다양한 재배열체의 광범위한 세트 중에서 주어진 조건 하에서 번식에 가장 적합한 재배열체가 선택됩니다(N.L. Varich et al., 2009). 게놈 세그먼트의 균주별 특성은 비선택적 조건에서 재배열체의 유전자 구성에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 즉, 인플루엔자 바이러스의 특징은 8개의 유전자 절편, 특히 HA 유전자에서 빈번하고 예측할 수 없는 돌연변이가 발생한다는 것입니다. 재배열은 새로운 바이러스 변종의 출현, 특히 유행성 변종의 기원에서 중요한 역할을 합니다. 그리고 때로는 대유행 중에 더 높은 독성을 지닌 바이러스가 나타날 가능성도 배제할 수 없습니다.
현대 연구에 따르면 새로운 A/H1N1 바이러스의 유전자 구조는 복잡하며 서문에서 언급했듯이 그 구성에는 북미 지역의 돼지에 영향을 미치는 돼지 독감 유전자가 포함되어 있습니다. 유럽과 아시아의 돼지에 영향을 미치는 돼지 독감 유전자; 조류 인플루엔자 유전자; 인간 인플루엔자 유전자. 본질적으로 새로운 바이러스의 유전자는 네 가지 다른 출처에서 나옵니다. 인플루엔자 A/H1N1 바이러스의 현미경 사진이 그림 1에 나와 있습니다. 4.
쌀. 4. 인플루엔자 A/H1N1 바이러스의 현미경 사진
WHO는 "인플루엔자 실험실을 위한 지침"을 발표하고 재배열된 새로운 인플루엔자 A/H1N1 바이러스의 바이러스 유전자 서열과 길이에 대한 새로운 데이터를 제시했습니다(분리 A/California/04/2009): HA, NA, M, PB1, PB2, RA, NP, NS. 이러한 데이터는 바이러스의 새로운 유행성 변종의 형성을 나타내며, 면역력 부족으로 인해 감염에 대한 보편적인 취약성이 발생합니다. 인플루엔자 바이러스의 유행성 변종은 적어도 두 가지 메커니즘을 통해 발생한다는 것이 분명해지고 있습니다.
- 동물/조류와 인간 인플루엔자 바이러스 간의 재배열;
- 동물/조류 바이러스가 인간에게 직접 적응하는 것.
유행성 인플루엔자 바이러스의 기원을 이해하려면 자연 감염 저장소의 특성과 숙주를 변경할 때 이 바이러스 계열의 진화 경로를 연구하는 것이 중요합니다. 물새가 인플루엔자 A 바이러스(수세기 동안 이러한 중간 숙주에 적응됨)의 천연 저장소라는 것은 이미 잘 알려져 있으며, 이 바이러스의 16개 HA 하위 유형 모두의 운반에 의해 입증되는 바와 같이 논쟁의 여지가 있습니다. 물 속에서 400일 이상 생존할 수 있는 새 배설물을 통해(조류 독감..., 2005), 저수지의 물을 마실 때 바이러스가 다른 동물 종에게 전염될 수 있습니다. (K. G. Nicholson 외, 2003) 이는 서로 다른 숙주와 서로 다른 지리적 지역에서 유래한 인플루엔자 A 바이러스의 다양한 아형의 핵산 서열을 계통발생적으로 분석함으로써 확인됩니다.
핵단백질 유전자 서열을 분석한 결과, 조류 인플루엔자 바이러스는 5가지 특정 숙주 계통(야생 및 가축 말, 갈매기, 돼지 및 인간의 바이러스)의 출현과 함께 진화한 것으로 나타났습니다. 게다가 (!) 인간과 돼지 인플루엔자 바이러스는 소위 자매 그룹을 형성하는데, 이는 그들의 긴밀한 관계와 당연히 공통 기원을 나타냅니다. 인간 인플루엔자 바이러스와 전형적인 돼지 바이러스의 전신은 전적으로 조류에서 유래한 것으로 보입니다. 중앙 아시아 국가에서는 알려진 이유로 돼지 고기가 인기가 없으며 이러한 동물은 축산에 거의 없습니다. 이로 인해 (예를 들어 중국과 달리) 이 지역에는 가축 개체군의 주요 중간 숙주인 돼지가 없으므로 중앙아시아 지역에서 유행성 바이러스가 "출현"할 확률은 다음보다 낮습니다. 중국에서는 원산지 분석 데이터를 실질적으로 따르고 있습니다 (조류 인플루엔자, 2005). 유행성 인플루엔자 바이러스에 대한 영구적인 유전자 공급원은 물새와 철새 바이러스의 자연 저장소에 (표현형적으로 변하지 않은 상태로) 존재합니다(R.G. Welster, 1998). 스페인 독감 대유행(1918년)을 일으킨 바이러스의 전신과 Asia/57 및 Hong Kong/68 대유행 변종의 게놈 원천이었던 바이러스가 여전히 사람들 사이에서 순환하고 있다는 점을 명심해야 합니다. 약간의 돌연변이 변화가 있는 야생 조류 개체수(인플루엔자 조류..., 2005).
코멘트
(MEDI RU 편집팀이 검증한 전문가에게만 표시됨)
인플루엔자에 대한 첫 번째 언급은 수세기 전, 즉 기원전 412년에 기록되었습니다.
기원 후 인플루엔자 유사 질병에 대한 설명은 히포크라테스에 의해 작성되었습니다. 또한
1173년에 인플루엔자와 유사한 발병이 기록되었습니다. 처음으로 문서화됨
많은 사람을 죽인 독감 유행병
1580년에 일어난 일입니다.
1889~1891년에 H3N2 유형의 바이러스로 인해 중간 정도의 유행병이 발생했습니다.
H1N1 바이러스로 인한 악명 높은 "스페인 독감"은 1918~1920년에 발생했습니다.
이것은 알려진 최악의 전염병이다
2천만 명 이상의 생명을 앗아갑니다. '스페인 독감' 중에서
세계 인구의 20~40%가 심각한 영향을 받았습니다.죽음은 극도로
빠른. 사람은 아침에는 여전히 완전히 건강할 수 있지만 정오가 되면 병에 걸리고
해질녘에 사망했습니다. 첫날에 죽지 않은 사람들도 합병증으로 죽는 경우가 많았고,
폐렴 등 인플루엔자로 인해 발생합니다. '스페인 독감'의 특이한 점은
젊은 사람들에게 종종 영향을 미쳤다는 사실(보통 인플루엔자 주로 발생)
어린이와 노인이 고통받습니다).
이 질병의 원인 물질인 인플루엔자 바이러스는 1931년 Richard Shope에 의해 발견되었습니다.
A형 인플루엔자 바이러스는 영국의 바이러스학자인 Smith에 의해 처음 확인되었습니다.
1933년 Andrews와 Laidlaw(런던 국립의학연구소)
년도. 3년 후 프란시스는 B형 인플루엔자 바이러스를 분리했습니다.
1940년에 중요한 발견이 이루어졌습니다. 인플루엔자 바이러스가
닭 배아에서 배양됩니다. 덕분에 새로운
인플루엔자 바이러스를 연구할 수 있는 기회.
C형 인플루엔자 바이러스는 1947년 Taylor에 의해 처음 분리되었습니다.
1957~1958년에 전염병이 발생했습니다.
H2N2 바이러스에 의해 발생하는 '아시아 독감'이라고 불렸습니다. 감염병 세계적 유행
1957년 2월 극동에서 시작되어 빠르게
전 세계에 퍼졌습니다. 미국에서만 이 팬데믹 기간 동안 사람들이 사망했습니다.
70,000명 이상.
1968~1969년에는 약간 심각한 "홍콩 독감"이 발생했습니다.
H3N2 바이러스. 전염병은 1968년 초 홍콩에서 시작되었습니다. 가장 자주
이 바이러스는 65세 이상의 노인들에게 영향을 미쳤습니다. 총 수
이 전염병으로 인한 사망자 수는 33,800명이었습니다.
1977~1978년에는 상대적으로 가벼운 전염병이 발생했습니다.
"러시아" 독감이라고 불립니다. 이 유행병을 일으킨 인플루엔자 바이러스(H1N1)
이미 50년대에 전염병을 일으켰습니다.
따라서 1950년 이후 출생자들이 가장 먼저 피해를 입었다.
인플루엔자 병원체는 3개 속 바이러스를 포함하는 오르토믹소바이러스과에 속합니다.인플루엔자: A, B, C. 인플루엔자 바이러스에는 2개의 항원(헤마글루티닌과 뉴라미니다제)이 위치한 외부 껍질인 RNA가 포함되어 있으며, 이는 특히 A형 바이러스에서 특성을 변경할 수 있습니다. 헤마글루티닌과 뉴라미니다제의 변화로 인해 새로운 하위 유형이 출현합니다. 일반적으로 더 심각하고 광범위한 질병을 일으키는 바이러스입니다.
국제 명명법에 따르면 바이러스 균주 지정에는 속, 분리 장소, 분리 수, 분리 연도, 헤마글루티닌 유형(H) 및 뉴라미니다제(N) 정보가 포함됩니다. 예를 들어, A/Singapore/l/57/H2N2는 1957년 싱가포르에서 분리된 A속 바이러스를 나타내며 H2N2 항원 변이체를 가지고 있습니다.
인플루엔자 유행병은 A형 바이러스와 관련이 있습니다. B형 인플루엔자 바이러스는 전염병을 일으키지 않지만, 발생률이 증가하는 지역적 "파도"는 하나 이상의 국가에 영향을 미칠 수 있습니다. C형 인플루엔자 바이러스는 산발적으로 질병을 유발합니다. 인플루엔자 바이러스는 저온 및 동결에 강하지만 가열하면 빨리 죽습니다.
오르토믹소바이러스 - 인플루엔자 바이러스 A, B, C
구조적 특징.
오르토믹소바이러스는 외피(슈퍼캡시드, "드레싱") 바이러스이며, 비리온의 평균 크기는 80~120 nm입니다. 비리온은 구형이다. 게놈은 단일 가닥 분할(조각화된) 음성 RNA로 표시됩니다. 비리온에는 돌출부(스파이크) 형태로 막 위에 돌출된 두 개의 당단백질(헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA))을 포함하는 슈퍼캡시드가 있습니다. 인플루엔자 A 바이러스에는 항원적으로 다른 17가지 유형의 헤마글루티닌과 10가지 유형의 뉴라미니다제가 있습니다.
인플루엔자 바이러스의 분류 핵단백질 항원(바이러스 A, B, C로 구분)과 표면 단백질 HA 및 NA 간의 차이에 기초합니다. 핵단백질(S-항원이라고도 함)은 구조가 일정하며 바이러스 유형(A, B 또는 C)을 결정합니다. 반대로 표면 항원(헤마글루티닌 및 뉴라미니다제 - V-항원)은 가변적이며 동일한 유형의 바이러스의 다른 계통을 결정합니다. 헤마글루티닌과 뉴라미니다아제의 변화는 바이러스의 새로운 아형의 출현을 유발하며, 이는 일반적으로 더 심각하고 더 광범위한 질병을 유발합니다.
헤마글루티닌의 주요 기능:
세포 수용체인 뮤코펩타이드를 인식합니다.
비리온의 세포 내 침투를 담당하여 비리온과 세포막의 융합을 보장합니다. (헤마글루티닌은 바이러스가 세포에 부착하는 능력을 제공합니다.)
그 항원은 가장 큰 보호 특성을 가지고 있습니다. 항원 특성의 변화(항원 표류 및 이동)는 새로운 바이러스로 인한 전염병의 발생에 기여합니다. Ag 바이러스의 변종 (집단 면역이 충분히 개발되지 않음).
뉴라미니다제가 반응합니다비리온의 보급을 위해 헤마글루티닌과 함께 바이러스의 전염병 특성을 결정합니다.
뉴라미니다제는 첫째, 바이러스 입자가 숙주 세포에 침투하는 능력을 담당하고, 둘째, 바이러스 입자가 번식 후 세포에서 빠져나가는 능력을 담당합니다.
뉴클레오캡시드는 8개의 vRNA 세그먼트와 나선형 가닥을 형성하는 캡시드 단백질로 구성됩니다.
바이러스의 수명주기.
오르토믹소바이러스의 복제는 주로 감염된 세포의 세포질에서 이루어지며, 바이러스 RNA 합성은 핵에서 일어납니다. 핵에서는 세 가지 유형의 바이러스 특이적 RNA가 vRNA에서 합성됩니다: 양성 주형 mRNA(바이러스 단백질 합성을 위한 주형), 전장 상보성 cRNA(새로운 음성 비리온 RNA 합성을 위한 주형) 및 음성 비리온 vRNA(새롭게 합성된 비리온의 게놈).
바이러스 단백질은 폴리리보솜에서 합성됩니다. 다음으로, 핵의 바이러스 단백질은 vRNA와 결합하여 뉴클레오캡시드를 형성합니다. 형태형성의 마지막 단계는 M 단백질에 의해 조절됩니다. 세포막을 통과하는 뉴클레오캡시드는 먼저 M 단백질로 덮인 다음 세포 지질층과 슈퍼캡시드 당단백질 HA 및 NA로 덮여 있습니다. 재생산 주기는 6~8시간 동안 지속되며 새로 합성된 비리온이 싹트면서 끝납니다.
항원 다양성.
(인플루엔자 바이러스의 항원 다양성. 인플루엔자 바이러스의 다양성은 잘 알려져 있습니다. 이러한 항원 및 생물학적 특성의 다양성은 인플루엔자 바이러스 A형과 B형의 기본 특징입니다. 바이러스의 표면 항원인 헤마글루티닌과 뉴라미니다제에서 변화가 발생합니다. 아마도 이것은 생존을 보장하기 위한 바이러스 적응의 진화적 메커니즘일 가능성이 높습니다. 새로운 바이러스 변종은 이전 바이러스와는 달리 집단에 축적되는 특정 항체와 결합하지 않습니다. 항원 다양성에는 두 가지 메커니즘이 있습니다: 상대적으로 작은 변화(항원 드리프트)와 강한 변화(항원성 변화).
현대의 오르토믹소바이러스를 속(또는 유형 A, B 및 C)으로 분류하는 것은 주요 뉴클레오캡시드 단백질(뉴클레오캡시드 단백질 - 인단백질 NP) 및 바이러스 외피 매트릭스(M 단백질)의 항원 특성과 관련이 있습니다. NP와 M 단백질의 차이 외에도 오르토믹소바이러스는 표면 단백질 HA와 NA의 다양성으로 인해 가장 높은 항원 다양성으로 구별됩니다. 변화에는 항원 표류와 항원 이동이라는 두 가지 주요 유형이 있습니다.
항원 드리프트이러한 단백질의 구조를 변화시키는 점 돌연변이로 인해 발생합니다. 인플루엔자 유행 과정의 주요 조절자는 인구(집단) 면역입니다. 형성의 결과로 항원 구조(주로 헤마글루티닌)가 변경된 균주가 선택되며 이에 대한 항체는 덜 효과적입니다. 항원 표류는 전염병 과정의 연속성을 유지합니다.
(항원 드리프트 - 모든 유형의 바이러스(A, B 및 C)의 전염병 사이에 발생합니다. 이는 이를 암호화하는 유전자의 점 돌연변이로 인해 표면 항원(헤마글루티닌 및 뉴라미니다제) 구조의 사소한 변화입니다. 일반적으로 이러한 변화는 매년 발생하며, 그 결과 이전 바이러스 접촉으로부터의 보호가 충분하지는 않지만 남아 있기 때문에 전염병이 발생합니다.)
그러나 A형 인플루엔자 바이러스에서는 또 다른 형태의 항원 변이가 발견되었습니다.(이동) 한 유형의 헤마글루티닌(또는 뉴라미니다제)에서 다른 유형으로의 변화와 관련됩니다. 바이러스의 새로운 항원 변종의 출현에 관한 것입니다. 이는 거의 관찰되지 않으며 전염병의 발생과 관련이 있습니다. 알려진 인플루엔자의 전체 역사에 걸쳐 인간에게 인플루엔자 전염병을 일으키는 몇 가지 항원 표현형만 확인되었습니다: HoN1, H1N1, H2N2, H3N2, 즉 세 가지 유형의 헤마글루티닌(HA1-3)과 두 가지 뉴라미니다제(NA 1 및 2)만 있습니다. 인플루엔자 바이러스 B형과 C형은 인간에게만 질병을 일으키고, 인플루엔자 A 바이러스는 인간, 포유류, 조류에게 질병을 일으킵니다. 가장 가변적인 인플루엔자 A 바이러스는 가장 큰 전염병 역할을 하며, 인플루엔자 C 바이러스에는 뉴라미니다아제가 부족하므로 이러한 바이러스는 일반적으로 더 경미한 임상 양상을 나타냅니다.
항원 변화는 인간과 동물 인플루엔자 바이러스 사이의 유전적 교환(재조합)의 결과라는 의견이 있습니다. 전염병 간 기간 동안 인간 집단 외부(조류 또는 포유류) 또는 인간 집단 내(장기 지속성, 국소 순환으로 인해) 바이러스가 일시적으로 전염병 능력을 소진한 곳이 어디인지는 아직 확실하게 확립되지 않았습니다. 보존됩니다.
조류는 A형 인플루엔자 바이러스의 1차이자 주요 숙주로 간주되며, 인간과 달리 HA 17종과 NA 10종을 모두 지닌 바이러스가 흔하다. 야생 오리는 A형 인플루엔자 바이러스의 자연 숙주이며, 병원균은 위장관에 위치하며 숙주에게 눈에 띄는 손상을 일으키지 않습니다. 바이러스는 다른 새나 포유류로 이동할 때 병원성을 나타냅니다. 포유류 중에서 가장 중요한 것은 돼지인데, 돼지는 중간숙주로 간주되며 '혼합 용기'에 비유됩니다.
(현대 인간 인플루엔자 바이러스는 동물에게 약하게 전염됩니다. 1930년 이후 모든 A형 인플루엔자 대유행은 중국에서 시작되었으며 확산의 주요 관문은 시베리아(새의 대량 이동)입니다.
Н1N1-1930 인간, 돼지, 고래(1972), 가축 및 야생 조류에서 확인되었습니다. 유명한 “스페인 독감” 전염병이 그것과 연관되어 있습니다. 이 유형은 1977년 이후 다시 널리 보급되었습니다.
H2N2는 1957년부터 발견되었습니다. 인간과 새에서. 이러한 바이러스와 관련된 전염병은 주기적으로 발생했습니다. 이제 두 유형이 동시에 식별됩니다.
H3N2는 1963년에 확인되었습니다. (홍콩).
바이러스 A/Singapore/1/57(H2N2)에는 유라시아 조류 인플루엔자 바이러스의 유전자 3개가 포함되어 있으며, 바이러스 A/Hong Kong/1/68(H3N2)에는 "Singapore" 바이러스의 유전자 6개와 조류의 유전자 2개가 포함되어 있습니다. 이러한 데이터는 인류가 1차 숙주인 새로부터 새로운 전염병 유형의 인플루엔자 A 바이러스를 받았다는 것을 확인시켜 줍니다. 즉각적인 예측은 헤마글루티닌 HA5 또는 7을 갖는 인플루엔자 A 바이러스의 새로운 전염병 변종의 출현 가능성입니다(그 구조에서 하나 또는 두 개의 아미노산 대체이면 충분합니다).
오르토믹소바이러스 계열(그리스어 오르소스 - 올바른, 투카 - 점액)에는 파라믹소바이러스와 마찬가지로 점액에 친화력이 있는 인플루엔자 바이러스 유형 A, B, C가 포함됩니다. 인플루엔자 A 바이러스는 인간과 일부 동물종(말, 돼지 등) 및 새를 감염시킵니다. 인플루엔자 바이러스 유형 B와 C는 인간에게만 병원성이 있습니다. 최초의 인간 인플루엔자 바이러스는 1933년 W. Smith, C. Andrews 및 P. Ladow(WS 계통)에 의해 흰족제비를 감염시켜 인간으로부터 분리되었습니다. 나중에 이 바이러스는 A형으로 분류되었습니다. 1940년에 T. Francis와 T. Megill은 인플루엔자 바이러스 B형을 발견했으며, 1949년에 R. Taylor는 인플루엔자 바이러스 C형을 발견했습니다. 인플루엔자 바이러스를 분류할 때 항상 특정 어려움이 있었습니다. 항원 다양성과 관련하여 발견되었습니다. 인플루엔자 바이러스는 A, B, C 세 가지 유형으로 나뉩니다. A형에는 항원이 서로 다른 여러 하위 유형(헤마글루티닌 및 뉴라미니다제)이 포함됩니다. WHO 분류(1980)에 따르면 인간 및 동물 인플루엔자 바이러스 A형은 헤마글루티닌(H1-H13)을 기준으로 13가지 항원 아형과 뉴라미니다제(N1-N10)를 기준으로 10가지 항원 아형으로 나뉩니다. 이 중 인간 인플루엔자 바이러스 A형에는 3개의 헤마글루티닌(HI, H2, NZ)과 2개의 뉴라미니다제(N1, N2)가 포함되어 있으며, A형 바이러스의 경우 헤마글루티닌과 뉴라미니다제의 아형을 괄호 안에 표시했다. 예를 들어 인플루엔자 A 바이러스: Khabarovsk/90/77(H1N1).
