Правила належної практики фармаконагляду. Що таке фармаконагляд, нормативні документи, регуляторні заходи. Опис систем фармаконагляду

3.1.1. Майстер-файл системи фармаконагляду призначений для опису системи фармаконагляду та документованого підтвердження її відповідності вимогам законодавства держав-членів, міжнародних договорів та актів, що становлять право Союзу. Майстер-файл дозволяє належним чином здійснити планування та проведення аудитів системи фармаконагляду власником реєстраційного посвідчення та інспектувань уповноваженими органами держав-членів. Майстер-файл включає огляд системи фармаконагляду власника реєстраційного посвідчення, що дозволяє зробити її загальну оцінку уповноваженими органами держав-членів на реєстраційному та постреєстраційному етапах.

3.1.2. Складання майстер-файлу та актуалізація інформації, що міститься в ньому, дозволяють власнику реєстраційного посвідчення та уповноваженій особі з фармаконагляду:

• переконатися в тому, що систему фармаконагляду впроваджено відповідно до вимог законодавства держав-членів, міжнародних договорів та актів, що становлять право Союзу;
• підтвердити відповідність системи чинним вимогам; отримати інформацію про недоліки системи чи виявити недотримання вимог;
• отримати інформацію про ризики чи неефективність виконання певних напрямів діяльності з фармаконагляду.

3.1.3. Використання майстер-файлу сприяє оптимізації процесу належного керування системою, а також удосконаленню системи фармаконагляду. Вимоги щодо подання короткого опису системи фармаконагляду власника реєстраційного посвідчення у формі майстер-файлу, а також хронологія внесення відповідним органом змін полегшують планування та ефективне проведення уповноваженими органами держав-членів інспекцій на підставі методу оцінки ризиків.

3.2 Реєстрація та підтримка майстер-файлу

3.2.1. Місцезнаходження.

Майстер-файл системи фармаконагляду повинен перебувати на територіях держав-членів, або в місці виконання основної діяльності з фармаконагляду, або в місці, де кваліфікована особа відповідає за здійснення фармаконагляду, незалежно від формату (паперовий чи електронний). Уповноважений орган держави-члена повинен бути поінформований про місце розташування майстер-файлу, а також повинен негайно інформуватись про будь-які зміни місця його розташування. Необхідна інформація щодо розташування майстер-файлу включає вказівку на місцезнаходження (адресу) власника реєстраційного посвідчення або третьої сторони за згодою. Ця адреса може відрізнятися від адреси заявника або власника реєстраційного посвідчення, наприклад, у разі вказівки адреси іншого офісу власника реєстраційного посвідчення або у разі виконання основної діяльності третьою стороною за згодою. При визначенні основного місця провадження діяльності з фармаконагляду власник реєстраційного посвідчення повинен враховувати найкраще місцезнаходження для системи фармаконагляду загалом. Утримувач реєстраційних посвідчень повинен мати відповідне обґрунтування для ухвалення рішення про розташування майстер-файлу. У ситуації, коли основна діяльність здійснюється за межами Союзу або неможливо визначити основне місцезнаходження, за умовчанням місцезнаходженням майстер-файлу є місце провадження діяльності уповноваженої особи за фармаконадзором.

3.2.2. Передача обов'язків із майстер-файлу системи фармаконагляду.

3.2.2.1. Передачу або делегування обов'язків та діяльності з майстер-файлу системи фармаконагляду необхідно оформляти документально та контролювати з метою підтвердження виконання власником реєстраційних посвідчень своїх обов'язків. Уповноважена особа з фармаконагляду має бути поінформована про зміни, що вносяться до майстер-файлу системи фармаконагляду з метою виконання нею повноважень щодо внесення змін з метою вдосконалення системи. Типи змін, про які слід негайно інформувати уповноважена особа з фармаконагляду:

• зміни, що вносяться до майстер-файлу системи фармаконагляду, або зміна його місцезнаходження, відомості про які повинні повідомлятись у уповноважені органи держав-членів;
• додавання коригувальних та (або) запобіжних заходів до майстер-файлу системи фармаконагляду (наприклад, за результатами проведення аудитів та інспекцій) та управління відхиленнями від процесів, зазначених у системі управління якістю системи фармаконагляду;
• зміни, що вносяться в інформацію, що міститься в майстер-файлі, які задовольняють критеріям належного контролю системи фармаконагляду (в рамках потужності системи, функціонування та дотримання вимог);
• зміни встановленої домовленості щодо подання майстер-файлу системи фармаконагляду до уповноважених органів держав-членів.

3.2.2.2. Уповноважена особа з фармаконагляду повинна письмово підтвердити її повідомлення щодо таких змін:

• включення лікарських препаратів до системи фармаконагляду, за яку відповідає уповноважена особа у фармаконагляді;
• передача обов'язків за системою фармаконагляду уповноваженій особі з фармаконагляду.

3.3. Опис систем фармаконагляду

У майстер-файлі системи фармаконагляду має бути описано систему фармаконагляду 1 або більше лікарських препаратів власника реєстраційних посвідчень. До різних категорій лікарських засобів власник реєстраційних посвідчень може застосовувати різні системи фармаконагляду. Кожна така система має бути описана в окремому майстер-файлі системи фармаконагляду. Ці майстер-файли повинні загалом охоплювати всі лікарські препарати власника реєстраційних посвідчень, на які видано посвідчення державної реєстрації.

У випадку якщо у власника реєстраційних посвідчень функціонує більш ніж 1 система фармаконагляду, наприклад, специфічні системи фармаконагляду для певних видів лікарських препаратів (вакцини, санітарно-гігієнічна продукція і т. д.) або система фармаконагляду охоплює лікарські препарати більше 1 1 майстер файл системи фармаконагляду, що описує кожну систему.

Утримувачем реєстраційного посвідчення має бути призначена уповноважена особа з фармаконагляду, відповідальна за створення та ведення системи фармаконагляду, описаної у майстер-файлі системи фармаконагляду.

Якщо 1 система фармаконагляду використовується декількома власниками реєстраційних посвідчень, кожен власник реєстраційних посвідчень несе відповідальність за наявність майстер-файлу системи фармаконагляду, в якому описана система фармаконагляду продукції, що випускається ним. Утримувач реєстраційного посвідчення може делегувати через письмову угоду (наприклад, партнеру за ліцензією чи субпідрядником) частину діяльності або всю діяльність за фармаконадзором, за належне виконання якої несе відповідальність власник реєстраційного посвідчення. У цьому випадку майстер-файл системи фармаконагляду власника реєстраційного посвідчення може мати перехресне посилання на майстер-файл або частину майстер-файлу системи фармаконагляду, керованого системою сторони, якою була делегована діяльність на підставі угоди про доступ до цієї інформації з боку власника реєстраційного посвідчення та уповноважених органів держав-членів. Утримувач реєстраційного посвідчення повинен забезпечити відповідність вмісту посилальних файлів системі фармаконагляду, яка застосовується до лікарського препарату.

У відповідних випадках у додатку вказується перелік майстер-файлів системи фармаконагляду, які підтримує один власник реєстраційних посвідчень. До інформації, що додається, включаються дані про місцезнаходження майстер-файлів, інформація про УЛФ та відповідні лікарські препарати.

У короткої інформації, що подається до уповноважених органів держав-членів, не може бути зазначено кілька місць знаходження одного майстер-файлу системи фармаконагляду.

При делегуванні діяльності за системою фармаконагляду та її майстер-файлу власник реєстраційного посвідчення несе відповідальність за систему фармаконагляду, подання інформації про розташування майстер-файлу системи фармаконагляду, ведення майстер-файлу системи фармаконагляду та його подання до уповноважених органів держав-членів за запитом. В наявності повинні бути письмові угоди з описом функцій та обов'язків щодо майстер-файлу системи фармаконагляду, його подання та підтримання, а також здійснення фармаконагляду.

При використанні системи фармаконагляду кількома власниками реєстраційних посвідчень рекомендується, щоб партнери погодили спільне ведення відповідних розділів у межах своїх майстер-файлів у системі. Про доступність майстер-файлу системи фармаконагляду для власників реєстраційних посвідчень та його подання до уповноважених органів держав-членів має бути зазначено у письмових угодах. Важливо, щоб власник реєстраційних посвідчень переконався, що система фармаконадзора, поширювана з їхньої продукцію, відповідає необхідним вимогам.

3.4 Обов'язкова інформація у майстер-файлі системи фармаконагляду

Майстер-файл системи фармаконагляду повинен включати документи з описом системи фармаконагляду. Зміст майстерфайлу системи фармаконагляду повинен відображати доступність інформації щодо безпеки лікарських засобів, зареєстрованих у державах-членах. Майстер-файл повинен мати зміст для забезпечення можливості орієнтування в документі.

3.4.1. Розділ майстер-файлу про УЛФ.

Інформація про УЛФ у майстер-файлі повинна включати:

• опис обов'язків, які гарантують наявність у ПЛФ відповідних повноважень за системою фармаконагляду з метою забезпечення, сприяння та підвищення рівня відповідності вимогам;
• коротке резюме з основною інформацією щодо ролі УЛФ;
• контактну інформацію про УЛФ, яка повинна включати прізвище, поштову адресу, номери телефону, факсу, електронну поштута робоча адреса;
• інформацію щодо застосування резервних угод у разі відсутності УЛФ. У разі делегування певних завдань УЛФ іншому виконавцю перелік делегованих завдань має бути включений до додатків із зазначенням опису делегованої діяльності та осіб, яким вона була делегована;
• опис кваліфікації та досвіду УЛФ, які стосуються діяльності з фармаконагляду.

3.4.2. Розділ майстер-файлу про організаційну структуру власника реєстраційного посвідчення.

3.4.2.1. Необхідно подати опис організаційної структури відповідної системи фармаконагляду власника реєстраційного посвідчення. Опис має давати чітке уявлення про задіяні організації, основні структурні підрозділи, що займаються фармаконаглядом, та взаємовідносини між організаціями та структурними підрозділами, що мають відношення до виконання діяльності з фармаконагляду. У майстерфайлі системи фармаконагляду має бути представлена ​​така інформація:

• адресу місця знаходження, за яким здійснюється діяльність з фармаконагляду, включаючи збір та оцінку індивідуальних повідомлень про небажані реакції, введення повідомлень до бази даних з безпеки, підготовку періодичного звіту з безпеки, що оновлюється, виявлення та аналіз сигналів, ведення планів управління ризиками, управління проведенням передреєстраційних та постреєстраційних досліджень та управління змінами, що вносяться до інформації щодо безпеки лікарського препарату.
• організаційна структура власника реєстраційного посвідчення, включаючи вказівку положення ПЛФ в організації;

3.4.2.2. Розділ майстер-файлу про діяльність з фармаконагляду, що передається на аутсорсинг.

3.4.2.2.1. Майстер файл системи фармаконагляду повинен містити опис діяльності та (або) послуг з виконання зобов'язань з фармаконагляду, переданих на аутсорсинг.

3.4.2.2.2. Інформація у розділі має містити підтвердження взаємозв'язку з іншими організаційними структурами (наприклад, угода про спільний маркетинг лікарського препарату, угоду про виконання діяльності з фармаконагляду підрядниками, а також інші комерційні угоди). Необхідно вказати місцезнаходження та описати систему наявних угод про діяльність з фармаконагляду, що передається на аутсорсинг. Опис системи угод може бути складено у вигляді переліку чи таблиці. При описі системи угод у вигляді таблиці наводяться відомості про сторони, прийняті зобов'язання, лікарські препарати за якими здійснюється фармаконагляд і території держав-членів, на яких здійснюється фармаконагляд. При описі системи угод у вигляді переліку його структурують за видами послуг, що використовуються (наприклад, подання медичної інформації, аудиторські послуги, забезпечення програм підтримки пацієнтів, обробка даних про дослідження), видів комерційних угод (угода про дистрибуцію лікарських препаратів, угоду про спільний маркетинг, угоду про спільні права на реєстраційне посвідчення, тощо) та види технічного забезпечення діяльності з фармаконагляду (розміщення комп'ютерних систем на серверах провайдера, архівування та зберігання даних з фармаконагляду тощо). Копії окремих угод подаються на запит уповноважених органів держав-членів або в ході проведення інспекції та аудиту, їх перелік наводиться у додатках.

3.4.2.2.3. Майстер файл системи фармаконагляду повинен містити копії підписаних угод про таку значущу діяльність, передану на аутсорсинг, як:

• надання послуг з фармаконагляду (уповноважена особа з фармаконагляду, введення даних з безпеки, підготовка періодичного звіту з безпеки, що оновлюється, подання індивідуальних повідомлень про небажані реакції в електронному вигляді, оцінка даних з безпеки тощо);
• делегування діяльності з майстер-файлу системи фармаконагляду.

3.4.3. Розділ майстер-файлу про джерела отримання безпеки.

3.4.3.1. Опис основних відділів, що стосуються збору індивідуальних повідомлень про небажані реакції, повинен включати всі сторони, відповідальні за збирання повідомлень, які отримуються на запит, та спонтанних повідомлень про небажані реакції на лікарські препарати, зареєстровані на територіях держав-членів. До опису мають бути включені місця знаходження медичної інформації, а також дочірні офіси організації. Ця інформація може бути складена у формі списку із зазначенням держави, характеру діяльності та лікарських препаратів (якщо ця діяльність залежить від виду лікарського препарату). Інформація про треті сторони (партнери з ліцензії, місцеві дистриб'юторські або маркетингові угоди) також включається до розділу, в якому описані угоди.

3.4.3.2. Джерела інформації з безпеки також повинні включати список поточних досліджень, регістрів, програм підтримки або спостережень, спонсорованих власником реєстраційного посвідчення. У списку має бути описаний (на світовому рівні) статус кожного дослідження чи програми, відповідна держава, лікарські препарати та основні цілі. Інтервенційні та неінтервенційні дослідження мають бути зазначені окремо згідно з діючою речовиною лікарських препаратів. Список повинен містити всі дослідження (програми), поточні дослідження (програми), а також дослідження (програми), які були завершені протягом останніх 2 років.

3.4.4. Розділ майстер-файлу про комп'ютерні системи та бази даних.

3.4.4.1. У майстер-файлі системи фармаконагляду має бути описане розташування, функціональні можливості та експлуатаційна відповідальність за комп'ютерні системи та бази даних, які використовуються для отримання, верифікації, подання інформації з безпеки та оцінки її відповідності поставленим завданням.

3.4.4.2. У разі використання низки комп'ютерних систем або баз даних повинна бути описана їхня застосовність до діяльності з фармаконагляду таким чином, щоб було зрозуміло обсяг комп'ютеризації в рамках системи фармаконагляду. Крім того, має бути описано статус валідації основних аспектів функціональних можливостей комп'ютерної системи, а також зміна контролю, структура випробувань, резервні процедури та архіви електронних даних, необхідні для дотримання вимог фармаконагляду, та наявна документація. Що стосується систем на паперових носіях (коли електронна система використовується тільки для термінового подання індивідуальних повідомлень про небажані реакції), необхідно описати керування даними, механізми, які використовуються для забезпечення цілісності та доступу до даних.

3.4.5 Розділ майстер-файлу про процеси.

3.4.5.1. Важливим компонентом системи фармаконагляду є наявність на місці провадження діяльності стандартних процедуру письмовій формі. У підрозділах 2.6, 2.9-2.12 цих Правил описано необхідний мінімальний набір письмових процедур фармаконагляду. У майстер-файлі системи фармаконагляду має бути описана наявна процедурна документація (посилання на конкретні стандартні операційні процедури, посібники тощо), типи даних (наприклад, тип даних про індивідуальні випадки небажаних реакцій) та спосіб ведення записів (наприклад, база даних) з безпеки, паперові файли у місці одержання).

3.4.5.2. У майстер-файл системи фармаконагляду має бути включений опис процесів, процедур обробки та реєстрації даних при виконанні діяльності з фармаконагляду, які повинні включати наступні аспекти:

• постійний моніторинг співвідношення «користь - ризик» лікарського препарату, результат оцінки та процес прийняття рішення про відповідні заходи, процес генерування, верифікації та оцінки сигналів, отримання вихідних даних із баз даних з безпеки, обмін даними з клінічними відділами тощо;
• система управління ризиками та моніторинг результатів впровадження заходів мінімізації ризиків. Якщо у цьому процесі задіяно кілька підрозділів, порядок їхньої взаємодії визначається письмовими процедурами чи угодами;
• збір, верифікація, отримання наступної інформації, оцінка та подання інформації про індивідуальні випадки небажаних реакцій. У процедурах цього розділу має бути чітке розмежування локальних і міжнародних видів діяльності;
• планування, складання та подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки;
• подання споживачам, медичним працівникам та до уповноважених органів держав-членів інформації про проблеми з безпеки;
• внесення змін, що стосуються безпеки, до ОХЛП та ІМП (ЛВ). Процедури повинні охоплювати внутрішній та зовнішній обмін даними.

3.4.5.3. За кожним напрямом діяльності власник реєстраційного посвідчення має бути здатний подати підтвердження функціонування в нього системи своєчасного прийняття належних рішень та дій.

3.4.5.4. Повинні бути представлені дані про інші напрямки діяльності, які б підтверджували наявність належної системи забезпечення якості в системі фармаконагляду. До таких даних, зокрема, належать дані про функції та обов'язки ПЛФ, реагування на запити уповноважених органів держав-членів про подання інформації, літературний пошук, контроль змін у базах даних з безпеки, угоди про обмін даними з безпеки, архівування даних з безпеки, аудиті фармаконагляду, контролю системи якості та навчання. У ході огляду можна використовувати таблицю з усіма процедурними документами фармаконагляду (що включає їх найменування та номери).

3.4.6. Розділ майстер-файлу щодо застосування системи фармаконагляду.

Майстер-файл системи фармаконагляду повинен включати підтвердження безперервного проведення моніторингу функціонування системи фармаконагляду, включаючи контроль основних результатів, а також опис методів моніторингу і як мінімум містити:

• опис процедури оцінки правильності подання індивідуальних повідомлень про небажані реакції. Повинні бути представлені малюнки (графіки), які б підтверджували своєчасність подання інформації відповідно до вимог законодавства держав-членів;
• опис контрольних показників, що використовуються для контролю якості представленої інформації та діяльності з фармаконагляду. До таких показників відносяться інформація, отримана від уповноважених органів держав-членів, щодо якості подання повідомлень про небажані реакції, ПЗОБ або інші дані;
• аналіз своєчасності подання ПЗГБ у уповноважені органи держав-членів (мають бути відображені останні дані, що використовуються власником реєстраційного посвідчення для оцінки дотримання вимог);
• аналіз своєчасності внесення змін щодо безпеки порівняно із встановленими кінцевими термінами, а також дату та опис необхідних змін щодо безпеки, які були виявлені, але ще не були подані до уповноваженого органу;
• у відповідних випадках - аналіз виконання зобов'язань згідно з планом управління ризиками або інших зобов'язань або вимог, що стосуються фармаконагляду.

Необхідно описати та пояснити цілі застосування системи фармаконагляду. У відповідних випадках необхідно додати до майстер-файлу системи фармаконагляду перелік показників діяльності з фармаконагляду.

3.4.7. Розділ майстер-файлу з фармаконагляду про систему якості.

У розділі надається опис системи управління якістю в рамках структури організації та застосування системи якості у фармаконагляді.

3.4.7.1. Процедурні документи

Список документально оформлених процедур та процесів, що мають відношення до діяльності з фармаконагляду, із зазначенням їх взаємозв'язку з іншими функціями та підходами до оцінки процедур. Список повинен містити номер документа, найменування, дату набрання чинності (для стандартних операційних процедур, робочих інструкцій, посібників тощо) та опис доступу до документів. Повинні бути зазначені стандартні операційні процедури, що належать провайдерам послуг та іншим третім сторонам.

3.4.7.2. Навчання.

Надається опис управління ресурсами в ході провадження діяльності з фармаконагляду:

• організаційна структура з кількістю людей, які беруть участь у провадженні діяльності з фармаконагляду, включаючи посилання на місце зберігання кваліфікаційних документів;
• список місць знаходження персоналу;
• короткий опис контексту навчання, включаючи посилання місце зберігання документів про навчання;
• інструкції щодо критичних процесів.

Персонал повинен бути відповідним чином навчений провадженню діяльності з фармаконагляду. Це стосується не тільки персоналу в підрозділах фармаконагляду, а й осіб, які можуть отримувати безпекові повідомлення.

3.4.7.3. Аудит.

Інформація про аудит системи забезпечення якості у системі фармаконагляду повинна бути включена до майстер-файлу системи фармаконагляду. Додаток повинен включати опис методу планування аудитів системи фармаконагляду та механізмів репортування, а також список запланованих та завершених аудитів системи фармаконагляду. Цей список повинен містити дати, область проведення та стан завершення аудитів провайдерами послуг, специфічні види діяльності з фармаконагляду або місця виконання функцій з фармаконагляду, а також операційні сфери взаємодії, що стосуються виконання зобов'язань.

Майстер файл системи фармаконагляду повинен містити також коментарі з аудитів, в ході яких були отримані значні результати. Це означає, що в переліку проведених аудитів мають бути вказані результати, які були оцінені як суттєві чи критичні, а також короткий опис плану коригувальних або запобіжних дій із кінцевими термінами виконання. Повинне бути зазначене посилання на повний звіт про проведений аудит, документи з планом заходів, що коригують і запобігають.

Коментарі, коригувальні та запобіжні заходи, а також інформація про знаходження звіту про проведення аудиту повинні бути включені до майстер-файлу системи фармаконагляду доти, доки не будуть повною мірою здійснені коригувальні та (або) запобіжні дії, тобто коментарі видаляються лише після того, як будуть продемонстровані результати здійснення коригуючих дій та (або) представлено підтвердження (у тому числі незалежної сторони) значного покращення системи.

Як засіб управління системою фармаконагляду та забезпечення підстави для проведення аудиту чи інспекції, майстерфайл системи фармаконагляду повинен містити також опис процесів реєстрації, обробки та усунення виявлених у системі управління якістю відхилень.

3.4.8. Додаток до майстер-файлу.

Додаток до майстер-файлу системи фармаконагляду має містити такі документи:

• перелік лікарських препаратів, які зареєстровані держателем реєстраційного посвідчення в державах-членах та у третіх державах, на які поширюється майстер-файл системи фармаконагляду, включаючи найменування лікарських препаратів, міжнародні непатентовані найменування діючих речовин та найменування держави, в якій діє реєстрація .
• Перелік має бути структурований згідно з діючими речовинами, і у відповідних випадках повинен містити вказівку на існування специфічних вимог щодо контролю безпеки лікарського засобу (наприклад, введення заходів для мінімізації ризиків, описаних у плані управління ризиками).
• У разі спільних систем фармаконагляду повинен бути включений перелік лікарських препаратів та власників реєстраційних посвідчень, які застосовують систему фармаконагляду, описану у майстер-файлі системи фармаконагляду, таким чином, щоб у наявності був повний перелік лікарських препаратів, на які поширюється майстер-файл системи фармаконагляду;
• перелік контрактних домовленостей щодо делегованої діяльності з фармаконагляду, включаючи відповідні лікарські препарати та території;
• перелік завдань, делегованих уповноваженою особою з фармаконагляду;
• список усіх завершених за 10-річний період аудитів та список запланованих аудитів;
• перелік показників діяльності з фармаконагляду (коли це застосовно);
• перелік власника реєстраційних посвідчень інших майстер-файлів системи фармаконагляду, що перебувають у віданні (коли це застосовно).

3.5 Контроль змін, версії та архівування

3.5.1. Уповноважені органи держав-членів можуть запросити інформацію про важливі зміни в системі фармаконагляду, які можуть включати такі зміни:

• а) зміни в базі (базах) даних з безпеки системи фармаконагляду, які можуть включати зміни в самій базі даних або у взаємопов'язаних базах даних, зміни в статусі валідації бази даних, а також зміни в інформації про дані, що передаються або переносяться;
• б) зміни у наданні значних послуг з фармаконагляду, особливо якщо мова йдепро важливі контрактні домовленості щодо подання даних з безпеки;
• в) такі організаційні зміни, як поглинання однієї компанії іншої, злиття, зміна місця провадження діяльності з фармаконагляду або делегування (передача) управління майстер-файлом системи фармаконагляду.

3.5.2. Оскільки майстер-файл системи фармаконагляду включає переліки лікарських препаратів та видів діяльності, які можуть періодично змінюватися, власники реєстраційних посвідчень повинні застосовувати системи контролю змін та розробити надійні способи постійної поінформованості про відповідні зміни з метою належного перегляду майстерфайлу системи фармаконагляду. Крім цього, зміни, які вносяться до майстер-файлу системи фармаконагляду, повинні реєструватися таким чином, щоб у наявності постійно була історія змін (із зазначенням дати та контексту змін). Таку постійно оновлювану інформацію, як переліки лікарських препаратів, стандартні операційні процедури або дані щодо відповідності вимогам, можна реєструвати через історію змін, які можуть включати дані контрольованих систем (наприклад, електронні системиуправління даними чи правові бази даних). Таким чином, можна керувати заміненими версіями документів за межами текстового наповнення майстер-файлу системи фармаконагляду за умови врахування історії змін та їх подання уповноваженим органам держав-членів на запит. Істотні чи важливі описові зміни текстового наповнення майстер-файлу можуть вимагати створення нової версіїмайстер-файлу системи фармаконагляду.

3.5.3 Утримувачі реєстраційних посвідчень повинні обґрунтувати обраний метод та розробити процедури контролю документації з метою належного управління процесом підтримки майстер-файлу системи фармаконагляду. Основний принцип полягає в тому, що, являючи собою підставу для аудитів та інспекцій, майстер файл системи фармаконагляду містить опис системи фармаконагляду в поточний момент часу, але оцінка функціонування та спрямованості системи фармаконагляду на попередніх етапах може вимагати додаткового ознайомлення з системою.

3.5.4. При внесенні змін до майстер-файлу системи фармаконагляду також необхідно враховувати спільні системи фармаконагляду та делеговану діяльність з фармаконагляду. Належний контроль змін передбачає реєстрацію дати та контексту повідомлень про зміни вповноважених органів держав-членів, УЛФ та третіх сторін.

3.5.5. Майстер-файл системи фармаконагляду має бути складений у читаній та доступній формі. Необхідно надати опис процедури архівування на електронних та (або) друкованих носіях майстер-файлу системи фармаконагляду.

3.6 Подання майстер-файлу системи фармаконагляду

УЛФ повинен мати постійний доступ до майстер-файлу системи фармаконагляду. Уповноваженим органам держав-членів повинен бути забезпечений постійний доступ до майстер-файлу системи фармаконагляду на запит. Інформація у майстер-файлі системи фармаконагляду має бути вичерпною, правильною та відображати діючу систему фармаконагляду в поточний момент часу, що означає обов'язкове оновлення інформації майстер-файлу та при необхідності виконання перегляду з урахуванням отриманого досвіду, технічного та наукового прогресу, Змін у нормах регулювання. Держателем реєстраційних посвідчень має бути забезпечений доступ уповноважених органів держав-членів до майстер-файлу системи фармаконагляду протягом 7 робочих днів після отримання відповідного запиту.

3.6.1. Формат та структура

Майстер-файл системи фармаконагляду може бути в електронній формі за умови збереження можливості подання чітко структурованої друкованої копії на запит уповноважених органів держав-членів. У будь-якому форматі майстер-файл системи фармаконагляду має бути в читаній, повній та доступній формі, що забезпечує можливість оцінки всіх документів та простежуваність змін. Може знадобитися обмеження доступу до майстер-файлу системи фармаконагляду з метою здійснення належного контролю за його змістом та розподілом обов'язків з управління майстер-файлом системи фармаконагляду (в контексті контролю змін та архівування).

3.7 Обов'язки учасників системи фармаконагляду

3.7.1. Утримувачі реєстраційних посвідчень.

3.7.1.1. Утримувачі реєстраційних посвідчень повинні розробити та впровадити систему фармаконагляду з метою контролю та спостереження за одним чи більше лікарським препаратом. Вони також відповідають за створення та підтримання майстер-файлу системи фармаконагляду, в якому здійснюється реєстрація діяльності з фармаконагляду щодо одного або більше зареєстрованих лікарських засобів. Власнику реєстраційного посвідчення необхідно призначити одне УЛФ, що відповідає за створення та функціонування системи фармаконагляду, описаної в майстер-файлі системи фармаконагляду.

3.7.1.2. При поданні заяви на реєстрацію лікарського засобу заявник повинен мати у своєму розпорядженні опис системи фармаконагляду, яка функціонуватиме на території Союзу або на території окремих держав-членів. Під час оцінки заяви на реєстрацію від заявника може знадобитися подання з метою ознайомлення копії майстер-файлу системи фармаконагляду.

3.7.1.3. Утримувач реєстраційного посвідчення відповідає за створення майстер-файлу системи фармаконагляду в державах-членах та реєстрацію місцезнаходження майстер-файлу в уповноважених органах держав-членів при поданні заяви на реєстрацію лікарського засобу. У майстер-файлі системи фармаконагляду необхідно описати діючу в даний час систему фармаконагляду. Можна включити інформацію про компоненти системи, які будуть впроваджуватись у майбутньому та які мають бути вказані як заплановані, а не впроваджені чи чинні.

3.7.1.4. Робота зі створення, підтримання та подання майстер-файлу системи фармаконагляду до уповноважених органів держав-членів може бути передана третій стороні, але власник реєстраційного посвідчення зберігає за собою повну відповідальність за дотримання вимог законодавства держав-членів, міжнародних договорів та актів, що становлять право Союзу. Підтримка майстер-файлу системи фармаконагляду в чинному та доступному стані (постійний доступ для аудиту та інспекції) можна делегувати, але власник реєстраційного посвідчення на постійній основінесе відповідальність за забезпечення виконання цієї функції на рівні, що відповідає вимогам законодавства держав-членів, міжнародних договорів та актів, що становлять право Союзу.

3.7.1.5. У разі зміни УЛФ або відповідної контактної інформації, а також місцезнаходження майстер-файлу системи фармаконагляду власник реєстраційного посвідчення подає до уповноважених органів держав-членів заяву про внесення відповідних змін. Власники реєстраційних посвідчень несуть відповідальність за оновлення інформації про УЛФ та адресу знаходження майстер-файлу системи фармаконагляду.

3.7.2 Уповноважені органи держав-членів.

3.7.2.1. Уповноважені органи держав-членів відповідають за контроль систем фармаконагляду власників реєстраційних посвідчень. Повний майстер-файл системи фармаконагляду може бути запитаний у будь-який час (наприклад, у разі виникнення питань щодо системи фармаконагляду, або профілю безпеки лікарського препарату, або під час підготовки до інспекції). Інформацію про зміни в короткій інформації щодо системи фармаконагляду або у змісті майстер-файлу системи фармаконагляду також використовують у ході планування та проведення інспекції.

3.7.2.2. Уповноважені органи держав-членів обмінюються інформацією про системи фармаконагляду, у тому числі з метою передачі даних до національних програм інспекцій, розроблених на основі аналізу ризиків. Інспектори уповноважених органів держав-членів повідомляють про недотримання обов'язкових вимог, включаючи вимоги до майстер-файлу системи фармаконагляду та системи фармаконагляду.

3.8 Доступність майстер-файлу системи фармаконагляду

3.8.1. Майстер-файл системи фармаконагляду підтримують у чинному та доступному стані для уповноваженої особи з фармаконагляду. Він також повинен бути постійно доступним для інспекції незалежно від того, було зроблено заздалегідь відповідне повідомлення чи ні.

3.8.2. Утримувач реєстраційних посвідчень підтримує та подає на запит уповноваженого органу держави-члена копію майстер-файлу системи фармаконагляду. Утримувач реєстраційного посвідчення подає копію майстер-файлу протягом 7 робочих днів після отримання відповідного запиту. Майстер файл системи фармаконагляду представляють у читаному вигляді в електронному форматі або на паперовому носії.

3.8.3 Якщо один і той же майстер-файл системи фармаконагляду використовують більше одного власника реєстраційного посвідчення (у разі використання загальної системифармаконагляду), відповідний майстер-файл системи фармаконагляду повинен бути доступним для кожного з них таким чином, щоб кожен із власників реєстраційних посвідчень мав можливість подати майстер-файл до уповноваженого органу держави-члена протягом 7 робочих днів після отримання відповідного запиту.

3.8.4. Майстер-файл системи фармаконагляду, як правило, не вимагається в ході проведення оцінки нових заяв на отримання реєстрації лікарського препарату (тобто до реєстрації лікарського препарату), але може бути запитаний у особливих випадках, зокрема у разі впровадження нової системифармаконагляду або при виявленні проблем з безпеки лікарського засобу або питань щодо відповідності вимогам законодавства держави-члена та міжнародних договорів та актів, що становлять право Союзу, щодо фармаконагляду.

НАЛЕЖНА ІРАКТИКА ФАРМАКОНАДЗОРУ У США І ЄВРОПЕЙСЬКОМУ СПІЛКІ

Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Переверзєв А.П.

Федеральна державна бюджетна установа «Науковий центр експертизи засобів медичного застосування» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, Москва

Резюме: У статті наведено результати порівняльного аналізуНалежної практики фармаконагляду (GVP), розробленої експертами регуляторних органів Європейського Союзу (EU) та США. Показано, що GVP EU охоплює практично всі можливі аспекти фармаконагляду. Відзначено, що недоліками GVP EU є труднощі у правильному розумінні та трактуванні деяких визначень та процесів, а також складності реалізації на практиці низки положень, що стосуються організації системи менеджменту якості, включаючи аудит та інспекційні перевірки. Як основа для розробки вітчизняних Правил GVP рекомендовано використання GVP EU.

Ключові слова: належна практика фармаконагляду, Європейський Союз, ЄС, США.

GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE IN THE UNITED STATES AND THE EUROPEAN UNION

Merkulov V.A., Bunyatyan N.D., Pereverzev A.P.

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products»,

Ministry of Health of the Russian Federation, Москва

Сума: Матеріали досліджують результати comparative analysis of Good pharmacovigilance practices (GVP), розробляються за допомогою експертів з регуляторних положень European Union (EU) і United States. Це показує, що EU GVP включає майже всі можливі аспекти фармакологічної дії. Це помічено, що розв'язання EU GVP є різними аспектами в правильних умовах і розуміння певних визначень і процесів, як добре, як комплексність реалізації в практикі номера provisions, основним чином пов'язана з організацією quality management system, включаючи audit і inspection. Як основу для розвитку російських правил GVP є приєднаним до використання GVP EU.

Key words: Good farmacovigilance practices, GVP, European Union, EU, United States.

Європейського Союзу (ЄС). Для проведення цієї оцінки використано методи порівняльного аналізу та аналітико-синтетичної обробки інформації

У березні 2005 р. Управління контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів США (Food and Drug Administration, FDA) у рамках діяльності з розробки для фармацевтичної галузі заходів управління ризиками при застосуванні лікарських засобів (ЛЗ) та імунобіологічних лікарських препаратів (ІЛП) було підготовлено « Посібник для фармацевтичної галузі. Правила належної практики фармаконагляду та фармакоепі-деміологічної оцінки» (Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiology Assessment). Цей документносить рекомендаційний характер, і відображає поточну точку зору FDA щодо способів виявлення сигналів з безпеки ЛЗ, їх аналізу, фармакоепідеміологічної оцінки та розробки плану фар-маконагляду.

Правила, підготовлені співробітниками FDA, містять наступні розділи:

Правила належної практики репортування (Good Reporting Practices);

Характеристики (критерії) якісно підготовленого повідомлення про ускладнення фармакотерапії (Good Case Report);

Методи формування та аналізу серії повідомлень про ускладнення фармакотерапії (у тому числі із застосуванням математичних та статистичних інструментів – т.зв. data mining);

Критерії сигналів про безпеку ЛЗ, що вимагають подальшого вивчення;

Приклади дизайнів нерандомізованих наглядових досліджень, спрямованих на вивчення сигналів безпеки ЛЗ (в.т.ч.

фармакоепідеміологічних, регістрів тощо);

Інтерпретація одержаних даних: обчислення частоти розвитку нових випадків НР (incidence rate) та частоти репортування (reporting rate);

Підходи до підготовки плану фармаконагляду.

Правила належної практики фармаконагляду, розроблені FDA, мають рекомендаційний і суб'єктивний характер (допускається використання альтернативних форм і методів звітності, що не суперечать федеральному законодавству за згодою експерта агентства), що компенсує відсутність у них таких розділів як критерії якості функціонування системи фармаконагляду, аудит шаблони документів про безпеку ЛЗ, що подаються до регуляторних органів.

GVP країн ЄС

У грудні 2010 р. у Європейському Союзі набуло чинності нове законодавство в галузі фармаконадзору (Regulation (EU) No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU), згідно з яким у ЄС формується регуляторна мережа, що складається з відповідальних органів країн - членів, Європейської Комісії та Європейського Агентства з лікарських засобів (ЕМА), якому відводиться роль координатора.

Відповідальним за функціонування системи фармаконагляду та оцінку ризиків, пов'язаних із застосуванням ЛЗ підрозділом усередині ЕМА є Комітет з оцінки ризиків у галузі фармаконагляду (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC).

Ключовим пакетом документів цього законодавства є Правила належної практики фар-

маконагляду, розроблені комісією експертів ЄМА та країн-членів ЄС для забезпечення функціонування системи фармаконагляду на території ЄС.

Структурно Правила належної практики фармаконагляду поділяються на 16 модулів (опис основних процесів фармаконад-

зора) та рекомендації (considerations) підготовлені для окремих медичних засобів або орієнтовані на певні групи населення (публікуватимуться в міру готовності, одна за одною). Перелік та короткий зміст модулів та рекомендацій GVP країн ЄС наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Модулі Правил якісної практики фармаконагляду ЄС

Номер модуля Короткий описмодуля

Модуль I Системи фармаконагляду та критерії якості їх функціонування

Модуль II Майстер-файл

Модуль ІІІ Інспекційні перевірки

Модуль IV Аудит системи фармаконагляду

Модуль V Системи управління ризиками

Модуль VI Методи роботи з повідомленнями про випадки небажаних реакцій (менеджмент та репортування)

Модуль VII Періодичний звіт про безпеку (ПОБЛЗ)

Модуль VIII Післяреєстраційні дослідження безпеки

Модуль IX Керування сигналами

Модуль X Додатковий моніторинг

Модуль XI Участь населення у фармаконагляді

Модуль XII Постійний процес фармаконагляду, методи оцінки відношення користь-ризик фармакотерапії, процес вжиття адміністративних заходів, планування та організація зв'язків з громадськістю

Модуль XIII Роботу над розробкою даного модуля (управління інцидентами) припинено. Наявні інформаційні матеріали включені в Модуль XII

Модуль XIV Міжнародне співробітництво

Модуль XV Організація комунікацій у сфері безпеки лікарської терапії

Модуль XVI Заходи щодо мінімізації ризиків: вибір інструментів та показників ефективності

Додаток I Визначення

Додаток II Шаблони ПОБЛЗ та звернень до фахівців охорони здоров'я (Direct healthcare-professional communication)

Додаток III Інші посібники з фармаконагляду

Додаток IV Посібники Міжнародної конференціїза Гармонізацією технічних вимог для реєстрації фармацевтичних засобів для використання у людей (фармаконагляду)

Правила належної практики фармаконагляду країн ЄС охоплюють практично всі можливі аспекти фармаконагляду, однак ряд положень, таких як методи оцінки відношення користь-ризик фармакотерапії, організація системи менеджменту якості, включаючи аудит та інспекційні перевірки є недостатньо про-

працюючими (знаходяться в процесі обговорення) і можуть представляти труднощі при реалізації на практиці.

Порівняльний аналіз GVP США та ЄС

Результати проведеного порівняльного аналізу Правил ОУР США та ЄС систематизовано та подано в таблиці 2.

GVP США GVP країн ЄС

Юридичний статус документа

Рекомендаційний (можливе використання альтернативних підходів, якщо вони не суперечать чинному законодавству) Обов'язковий (необхідне строге дотримання зазначених у документах норм і правил)

Термінологія

Містить невелику кількість визначень, необхідних для розуміння Правил Детально опрацьована; містить велику кількість термінів та визначень.

Терміни звітності та репортування про НР

Не вказано

Критерії якості функціонування системи фармаконагляду

Ні Вказані

Методи аналізу відносини користь-ризик фармакотерапії

Ні (подано в IV кв. 2014 р.)

Аудит системи фармаконагляду

Опис нормативно - правової бази, організаційної структури та процесів у системі аудиту фармаконагляду

Післяреєстраційні дослідження безпеки ЛЗ

Наведено критерії сигналів про безпеку ЛЗ, що вимагають проведення додаткових спостережних досліджень (в т.ч. фармакоепідеміологічних) та приклади їх дизайну Опис випадків, при яких необхідне проведення постреєстраційних клінічних досліджень, їх цілей, методів, дизайну, а також перелік та структура документів , необхідні проведення дослідження

Шаблони документів про безпеку ЛЗ, що подаються до регуляторних органів

Способи ефективних комунікацій

Управління ризиками

Є (один із трьох документів, що входять до програми з управління ризиками, розробленої FDA в рамках Акту про використання рецептурних ЛЗ (PDUFA III) для фармацевтичної галузі) Є

Міжнародна співпраця

Не передбачено Передбачено

Таблиця 2. Відмінності між Правилами GVP США та країн ЄС

З даних, поданих у таблиці 2 видно, що між Правилами GVP, застосовуваними США та ЄС існують певні відмінності. Так, Правила GVP, запропоновані фахівцями FDA, мають, швидше, рекомендаційний і суб'єктивний характер, тоді як аналогічні Правила, що застосовуються в ЄС, мають обов'язковий характер і докладно описують усі заходи, що здійснюються в рамках моніторингу безпеки ЛЗ.

Перевагами обох варіантів Правил GVP є можливість створення нової або підвищення ефективності системи моніторингу безпеки ЛЗ; полегшення комунікацій та взаєморозуміння між усіма суб'єктами звернення ЛЗ; уніфікація вимог до якості інформації, що надається власниками реєстраційних посвідчень та функціонування системи контролю безпеки ЛЗ; підвищення безпеки фармакотерапії шляхом вжиття оперативних та адекватних рівню ризику регуляторних заходів, спрямованих на повну ліквідацію чи мінімізацію тяжкості наслідків.

Основними загальними недоліками Правил GVP США та країн ЄС можна назвати труднощі у правильному розумінні та трактуванні деяких визначень та процесів, а також складнощі у реалізації на практиці низки положень. Ця недосконалість Правил GVP, яку необхідно врахувати при їх підготовці та розробці для Росії, викликана тим, що на сучасному етапі розвитку фармаконагляду неможливо створити якийсь універсальний алгоритм або стандартну операційну процедуру (СОП) для проведення аналізу документації з безпеки ЛЗ. Багато в чому

Результати цієї роботи залежать від кваліфікації експерта, обраного аналітичного підходу, а також достовірності та якості інформації, що використовується.

Іншою проблемою, ефективне вирішення якої не представлено в закордонних Правилах, є недостатній рівень репортування про випадки розвитку лікарських ускладнень (в англомовній літературі для позначення даного поняттявикористовується термін underreporting).

Третьою проблемою Правил можна назвати недостатню опрацьованість методів аналізу відношення користь/ризик фармакотерапії та визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку між застосуванням ЛЗ та НР. Наявні на сьогоднішній день методи оцінки потенційної користі та можливих ризиків при використанні ЛЗ не можна назвати абсолютно об'єктивними, універсальними (застосовними для будь-яких груп препаратів та пацієнтів) та «прозорими».

Слід особливо відзначити, що досі між суб'єктами звернення ЛЗ (в першу чергу між регуляторними органами та фармацевтичними компаніями) відсутній консенсус щодо необхідності та можливості використання єдиної загальноприйнятої моделі оцінки відношення користь/ризик, що включає в себе, крім безпосередньо методу, алгоритм проведення аналізу, нормативно - правову базу та спеціальні методичні рекомендації.

Недостатньо уваги в рамках Правил якісної практики фар-маконагляду приділено таким аспектам фармаконагляду як фармакоепідеміологія, робота з джерелами даних, використання комунікаційних та інформаційних технологій.

Наведені вище недоліки є глобальними, вимагають подальшого вивчення і не можуть бути вирішені в даний час.

Спосібами їх вирішення мають стати вдосконалення комп'ютерних технологій, спрямованих на пошук та обробку даних (data mining); навчання фахівців практичної охорони здоров'я основам фарма-конадзору, способам виявлення, верифікації та відправки повідомлень про НР, а також локалізація та адаптація

Література

ція Правил до російських умов.

Висновок

В результаті дослідження виявлено переваги та недоліки Правил якісної практики фар-маконагляду зарубіжних регуляторних органів, надано пропозиції щодо впровадження правил ОУР на території Росії для поліпшення якісних та кількісних показників функціонування системи моніторингу безпеки ЛЗ.

1. Агентство з контролю лікарських засобів та продуктів харчування США [сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/ guidances/ucm126834.pdf (дата звернення: 13.10.14).

2. Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiology Assessment. Available at URL: http://www.fda.gov (дата звернення: 13.10.14).

3. Правила якісної практики фармаконагляду ЄС (Good Pharmacovigilance Practices) [сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu (дата звернення: 13.10.14).

4. Edwards IR., Good Pharmacovigilance Practice and the Curate"s Egg. Drug Safety, 2012, 35 (6): 429-435.

5. Лепахін В.К., Романов Б.К., Торопова І.А. Аналіз повідомлень про небажані реакції на лікарські засоби / Відомості Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2012 №1. C. 22-26.

6. Лепахін В.К., Романов Б.К., Нікітіна Т.М., Снєгірьова І.І. Експертиза оцінки ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування лікарських засобів / Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2012. № 2. С. 19-21.

7. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаєва І.В., Лепахін В.К., Романов Б.К., Ричихіна Є.М., Кошечкін К.А. Аналіз та узагальнення документів з безпеки лікарських засобів при проведенні міжнародних клінічних досліджень у Російській Федерації/Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2013. № 2. С. 21-23.

8. Затолочина К.Е., Снєгірьова І.І., Озерецьківський Н.А., Романов Б.К., Миронов А.М. Експертна оцінка небажаних реакцій на вакцини при їх застосуванні у широкій медичній практиці / Лікар-аспірант. 2013. Т. 60. № 5.3. З. 419-425.

9. Затолочина К.Е., Снєгірьова І.І., Озерецьківський Н.А., Романов Б.К., Миронов А.М. Особливості методів виявлення небажаних реакцій на вакцинацію / Лікар-аспірант. 2013. Т. 61. № 6. С. 96-103.

10. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаєва І.В., Лепахін В.К., Романов Б.К., Єфремова Т.А. Нові законодавчі ініціативи щодо підвищення безпеки лікарських засобів у Європейському союзі / Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2013. № 3. С. 45-48.

Міністерство охорони здоров'я Російської Федерації

Ситуаційне завдання №5

Утримувач реєстраційного посвідчення проводить обов'язкове неінтервенційне дослідження препарату «ПВ» в умовах повсякденної клінічної практики у пацієнтів з артеріальною гіпертонією та супутнім діагнозом – пієлонефрит. Передбачувана вибірка – 220 осіб. Відповідно до протоколу, встановлений період проведення дослідження – 1 рік. Мета дослідження – проведення оцінки безпеки використання ЛЗ в умовах повсякденної клінічної практики у хворих із супутнім діагнозом – пієлоніфрит. Яку основну документацію необхідно подати до уповноваженого регуляторного органу за весь період дослідження?

Ситуаційне завдання №6

У клінічних дослідженнях беруть участь 20 осіб фертильного віку обох статей. Які заходи необхідно запланувати у програмі запобігання?

Ситуаційне завдання №7

При післяреєстраційному моніторингу лікарського препарату було виявлено нову проблему, пов'язану з безпекою. Національні регуляторні органи інформували відповідного власника реєстраційного посвідчення про прийняття рішення щодо включення цього препарату до списку лікарських засобів, що підлягають додатковому моніторингу. Що у разі повинен зробити власник реєстраційного посвідчення?

Ситуаційне завдання №8

Власнику реєстраційного посвідчення надійшло повідомлення від лікаря пацієнта, який бере участь у клінічному дослідженні WW-3-33. У повідомленні йдеться про розвиток НР у пацієнта на препарат WW, який тримають реєстраційне посвідчення. Чи належить це повідомлення до спонтанних?